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1、藥物性肝損害診治進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院????徐京杭于巖巖斯崇文甘肅省人民醫(yī)院免疫風(fēng)濕科王晉平????藥物性肝損害(DILI)是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病,也稱為藥物性肝炎(以下簡(jiǎn)稱為藥肝)。本期,北京大學(xué)第一醫(yī)院斯崇文教授和于巖巖教授將向讀者呈現(xiàn)“藥肝”的診治進(jìn)展、國(guó)外相關(guān)研究,并通過1例染發(fā)劑誘發(fā)的嚴(yán)重肝損害病例提醒醫(yī)生,藥物性肝損害——就在我們身邊。???按照受累部位,可將藥肝分為三型:①肝細(xì)胞損傷型,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或A
2、LT/堿性磷酸酶(AKP)≥5;②膽汁淤積型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之間。???? 根據(jù)發(fā)病機(jī)制可將藥肝分為兩大類:中毒性肝損害和特異質(zhì)性肝損害。前者是藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟,與藥物劑量有關(guān),具有可預(yù)測(cè)性,代表藥物為對(duì)乙酰氨基酚;后者為藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原,抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致肝損害,這與藥物劑量無關(guān),具有不可預(yù)測(cè)性。但是今年拉默特(Lammert)等發(fā)表在《肝臟病學(xué)》(Hepatology)上的一篇文章
3、提示,口服藥物劑量可能與特異質(zhì)性肝損害有關(guān),需要進(jìn)一步證實(shí)。????????流行情況和常見原因???? 歐洲以抗菌藥物為主,亞洲以中草藥為主???? 藥物性肝損害(簡(jiǎn)稱“藥肝”)的發(fā)病率根據(jù)各個(gè)國(guó)家和地區(qū)情況不盡相同。美國(guó)鮑爾(Bower)等調(diào)查了亞特蘭大地區(qū)藥物導(dǎo)致急性肝衰竭情況,對(duì)乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭發(fā)病率為5.5例/100萬人,即在全美國(guó)每年約有1600例。美國(guó)印第安納州某醫(yī)院黃疸患者(總膽紅素超過3mg/dl)中,藥肝占4%(29/732例)。???? 阿赫塔爾(Akhtar)等回顧了洛杉磯艾滋病患者黃疸
4、的原因,其中藥物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗結(jié)核藥、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶組成)、對(duì)乙酰氨基酚。英國(guó)侯賽尼(Hussaini)等報(bào)告,黃疸患者中藥肝占8.1%(28/347例),其中75%由抗菌藥物導(dǎo)致,最常見的是阿莫西林-克拉維酸和氟氯西林,估計(jì)年發(fā)病率為1.27例/10萬人,與西班牙和法國(guó)的報(bào)告類似。在亞洲國(guó)家中,藥肝最常見原因是中草藥,其次是抗微生物藥,包括抗菌藥物、抗真菌藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥等。新加坡學(xué)者對(duì)31例藥肝患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),55%病例與中藥有關(guān)。???? 對(duì)乙酰
5、氨基酚仍然是美國(guó)藥肝的主要原因,大約占一半。飲酒與對(duì)乙酰氨基酚肝毒性關(guān)系密切,一方面酒精使肝臟的易感性增加,酗酒者應(yīng)用常規(guī)劑量對(duì)乙酰氨基酚即可導(dǎo)致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成為對(duì)乙酰氨基酚的使用者和濫用者。???? 在與肝毒性有關(guān)的抗菌藥物方面,2007年美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布了有關(guān)泰利霉素肝毒性的警告?？菇Y(jié)核治療中肝毒性發(fā)生率為2%~28%,危險(xiǎn)因素包括老年人、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙?；癄顟B(tài)及女性。還有作者研究了兒童的異煙肼相關(guān)肝衰竭,所有兒科肝移植患者中有0.2%是異煙肼相關(guān)肝衰竭,所有因?yàn)樗幐涡懈?/p>
6、移植患者中,14%由異煙肼導(dǎo)致。???? 其他較常引起藥肝的藥物包括:降血糖藥物、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物(報(bào)告最多的是帕羅西汀,最嚴(yán)重的是奈法唑酮)、抗甲亢藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物等。屬于非處方藥的營(yíng)養(yǎng)添加劑也可能有肝毒性,曾有報(bào)告綠茶提取物可導(dǎo)致急性肝損害。近幾年關(guān)于Herbalife(美國(guó)的一種減肥保健品)肝毒性的報(bào)告為數(shù)不少。還有其他中草藥:卡瓦葉和根提取物、某柴胡和茯苓復(fù)方制劑、真蘆薈、TeucriumpoliumL(一種石蠶屬植物)等。????????降脂藥有肝毒性嗎?????有基礎(chǔ)肝病并非他汀類藥物禁忌???? 過去一直認(rèn)
7、為降脂藥物有潛在肝毒性,因此對(duì)于存在肝病基礎(chǔ)的脂代謝異常患者是否應(yīng)用降脂藥,是臨床醫(yī)生關(guān)心的問題。尤其在脂代謝異常、脂肪肝患者不斷增多的趨勢(shì)下,這個(gè)問題越來越頻繁地困擾臨床醫(yī)生。???? 劉易斯(Lewis)于2007年發(fā)表在《肝臟病學(xué)》上的一篇文獻(xiàn)可能會(huì)減少醫(yī)生的用藥顧慮。這是全球第一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物在代償性慢性肝病患者中安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。受試者中約2/3為非酒精性脂肪性肝病,24%為慢性丙肝。結(jié)果顯示,80mg/d普伐他汀肝臟安全性良好,服藥者ALT水平與對(duì)照組無顯著差異,甚至在數(shù)值上略低;同時(shí)顯示普伐他汀
8、降脂效果確切,這提示其可能在改善肝功能方面有潛在療效(雖然此研究的目的并不是驗(yàn)證降脂對(duì)肝臟脂肪變和丙肝的益處)。作者認(rèn)為,有基礎(chǔ)肝病并非他汀類藥物的禁忌。???? 另有作者對(duì)146例男性丙肝抗體陽性患者接受他汀治療的資
