自身免疫性肝炎中的自身抗體及自身抗原

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1、自身免疫性肝炎中的自身抗體及自身抗原第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院全軍醫(yī)學(xué)免疫中心劉海英高春芳仲人前　　自身免疫性肝炎(AIH)是一組不明原因、具有相似臨床表現(xiàn)的的慢性免疫性肝病，以免疫學(xué)指標(biāo)如高丙種球蛋白和自身抗體為特征；同時，亦是一些激發(fā)因子、自身抗原、遺傳傾向和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間錯綜復(fù)雜的相互作用而打破自身耐受，由自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的持續(xù)性肝細(xì)胞損害的結(jié)果。自1950年Waldenstrom首次報道AIH以來，根據(jù)血清自身抗體譜把AIH分成三個血清學(xué)亞型：I型AIH，抗核抗體(ANA)或/和抗平滑肌抗體(SMA)陽性；II型AI

2、H，抗肝腎微粒體1型抗體陽性；III型AIH，抗可溶性肝抗原/肝－胰抗原(SLA-LP)陽性。盡管對這種分類方法和分類的意義仍存爭議，不容質(zhì)疑的是，自身抗體不但可以作為該疾病的診斷指標(biāo)，而且與其相應(yīng)的靶抗原一道不失為詮釋AIH致病機制的有效途徑?！　】傮w說來，AIH中檢測到的自身抗體除個別抗體外，多數(shù)抗體均沒有肝特異性，因此，自身抗體陽性不是AIH診斷的特異指標(biāo)，其臨床診斷仍有賴于其它諸如病毒、中毒、遺傳及代謝等可能導(dǎo)致慢性肝病病因的排除。一、ANA、SMA和抗-LKM　　這些診斷用的抗體大都不具有疾病特異性，它們所識別的靶

3、抗原也沒有器官特異性。ANA在AIH中的滴度一般較高，通常超過1：160(間接免疫熒光法)，但滴度與病程、預(yù)后、病情進(jìn)展、疾病活動度以及是否需要進(jìn)行肝移植沒有相關(guān)性。靶抗原具有異質(zhì)性，即使在單一一種疾病中(如AIH)都是許多不同的抗原。研究顯示ANA對細(xì)胞核中功能性和結(jié)構(gòu)性蛋白具有特異性，它們針對的主要是核膜、甚至DNA，例如組蛋白、核板層、著絲點、核糖核蛋白和細(xì)胞周期蛋白A等。這些靶抗原尚未完全確定，從診斷意義上講，鑒定ANA靶抗原的特異性對診斷的準(zhǔn)確度無任何提高。ANA的檢測通常采用間接免疫熒光法?！　MA針對的是胞漿

4、骨架蛋白，如肌動蛋白、肌鈣蛋白、原肌球蛋白，肌動蛋白的聚合體形式(F-肌動蛋白)，高滴度SMA與自身免疫性肝炎密切相關(guān)。SMA對AIH無特異性，常出現(xiàn)于其他病因?qū)е碌母尾∫约案腥拘院惋L(fēng)濕性疾病中，在這些疾病中的滴度常低于1：80。SMA可能是一些年幼的I型患者血清中唯一的自身抗體，滴度也可能低至1：40。SMA的檢測通常也采用間接免疫熒光法。　　I型肝腎微粒體抗體是II型AIH的主要特征，抗體陽性率可達(dá)90%，其識別的靶抗原是微粒體酶細(xì)胞色素P450(CYP2D6)，分子量為50KD?？贵w所識別的抗原表位也已被證實，最常見的

5、表位是位于CYP2D6的第257-269位氨基酸殘基的8個氨基酸DPAQPPRD，其中PAQPPR序列與I型單純皰疹病毒(HSV-1)的即早相蛋白IE175中的一個片段具有同源性。最近研究證明，CYP2D6在肝細(xì)胞膜上也有表達(dá)，提示了抗-LKM-1可能通過補體激活途徑或抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)致使肝細(xì)胞損傷?！　型AIH尚有10%表現(xiàn)為抗-LKM-3陽性。抗-LKM-3識別的靶抗原是尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶-1(UGT-1)，分子量為55KD。UGT主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是II相藥物代謝時起藕聯(lián)作用的一類酶

6、家族。UGT-1蛋白由一段恒定的羧基末端和一個多變的羥基末端組成，因此具有多態(tài)性，在不同的病例組中該自身抗原的表位不同，大多數(shù)抗-LKM-3識別UGT-1的羧基末端264-373氨基酸殘基中的構(gòu)象性表位。LKM-3具有肝臟特異性，只出現(xiàn)于AIH和丁型肝炎，很少見于其他肝病和肝外自身免疫性疾病。　　LKM通常采用間接免疫熒光法檢測，亞類檢測則可采用ELISA、Westernblot。二、抗SLA/LP和抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(抗-ASGP-R)　　1987年Manns等發(fā)現(xiàn)SLA抗體，并認(rèn)為該抗體是AIH的特異性抗體，未見于

7、其他肝臟疾病，因此它是特別有價值的AIH診斷標(biāo)志。10-30%的AIH患者存在針對肝細(xì)胞漿可溶性抗原的抗體，可單獨存在，也可與抗核抗體同時存在。SLA至少由100種可溶性蛋白組成，而SLA抗體識別的靶抗原是肝細(xì)胞角蛋白8/18和谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的3個亞基(Ya、Yb1和Yc),Ya、Yb1和Yc之間有80%的同源性，SLA抗體識別的表位可能位于它們序列中高度相似的部分內(nèi)。目前認(rèn)為抗SLA與抗LP(liverandpancreas)相同，現(xiàn)已將抗SLA/LP這一名稱代替抗SLA和抗LP。具有抗SLA/LP陽性的A

8、IH患者臨床病程更為嚴(yán)重?！　】?ASGP-R于1986年首次在AIH患者血清中檢測到。見于各型自身免疫性肝炎病人，但主要是I型AIH，文獻(xiàn)報道的AIH患者抗-ASGP-R陽性檢出率從40%―88%不等。靶抗原去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)是肝臟的一種重要且高效的內(nèi)吞受體，主要分布于肝