芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對(duì)呼吸功能的影響論文

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1、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對(duì)呼吸功能的影響論文阿片類藥物引起呼吸抑制的藥理學(xué)基礎(chǔ)1.1阿片受體與呼吸功能阿片受體是介導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽生物學(xué)效應(yīng)和外源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛等藥理學(xué)作用的受體。自1973年以來，國(guó)外學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在著阿片受體，這些受體分布在痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒行為相關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)等。經(jīng)典的阿片受體可分為μ、δ、κ3種類型，不同類型受體有不同的存在位點(diǎn)及生理作用。三種受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，該類受體具有相同的基本結(jié)構(gòu)：一個(gè)細(xì)胞外氨基端區(qū)域，七個(gè)跨膜域以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)羧基端尾區(qū)。其中，μ受體對(duì)呼吸的抑制作用最為肯

2、定.freelg/kg）野生型小鼠出現(xiàn)呼吸頻率下降，而MOR（μ受體的分子生物學(xué)命名）缺失小鼠沒有改變。MOR缺失小鼠使用極高劑量（1600mg/kg）的嗎啡出現(xiàn)死亡時(shí)也無典型的呼吸抑制2。人的μ受體DNA位于第6號(hào)染色體的q24-25和第3號(hào)染色體的q263，與大鼠的μ受體有95%的同源性，含有400個(gè)氨基酸殘基。在中腦、紋狀體和丘腦中可以觀察到高水平的μ受體mRNA的表達(dá)，而腦皮層則表達(dá)量很低。Pasternak等用3H標(biāo)記放射性配基進(jìn)行受體結(jié)合研究實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)納洛酮能抑制放射性配基結(jié)合于μ1受體結(jié)合位點(diǎn)。體內(nèi)研究表明，其能夠選擇性拮抗嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛反應(yīng)，不能對(duì)抗呼吸抑制和軀體依賴作

3、用，因此提出μ型受體可能存在μ1、μ2兩個(gè)亞型。μ1受體主要作用是鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，使心率減慢；μ2受體則與呼吸抑制，欣快感和生理依賴性相關(guān)。δ受體調(diào)控通過調(diào)節(jié)或拮抗μ受體所致的呼吸抑制而發(fā)揮其調(diào)節(jié)呼吸的功能。而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體對(duì)呼吸功能影響較小。近年來也有報(bào)道阿片受體在外周組織如肺，氣管，心，腎，肝，脾等也有分布，其中阿片受體在整個(gè)呼吸道分布密度以肺泡壁為最高4。3種阿片受體能夠介導(dǎo)cAMP形成的抑制，μ和δ受體的活化通常會(huì)增加K+通道的開放，引起神經(jīng)元超極化和動(dòng)作電位生成抑制作用。κ受體的活化導(dǎo)致Ca2通道的開放抑制，這是一種突觸傳導(dǎo)抑制的機(jī)制。阿片受體活化的整體效應(yīng)是抑制神經(jīng)

4、傳導(dǎo)。其對(duì)呼吸的影響主要是通過抑制腦橋嘴背側(cè)神經(jīng)元的自發(fā)放電來實(shí)現(xiàn)。μ受體通過G蛋白α亞基介導(dǎo)，作用于延髓與控制呼吸節(jié)律的有關(guān)神經(jīng)元對(duì)呼吸產(chǎn)生影響。在延髓和腦橋的腹側(cè)表面，特別是孤束核和疑核被認(rèn)為是阿片受體產(chǎn)生呼吸抑制的重要部位5，6，7。μ受體對(duì)呼吸功能產(chǎn)生顯著的抑制作用，包括呼吸頻率，潮氣量和對(duì)CO2的敏感性等8。1.2按照阿片類藥物與阿片受體的關(guān)系可以分為三類：阿片受體激動(dòng)劑，主要激動(dòng)μ受如嗎啡，哌替啶，芬太尼族等；阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體，對(duì)δ受體也有一定的激動(dòng)作用，而對(duì)μ受體有不同程度的拮抗作用。由于作用的受體不同，這類藥與純阿片受體激動(dòng)劑相比，其引起呼吸抑制作用

5、較輕，很少產(chǎn)生依賴，但鎮(zhèn)痛作用也較小。它們中的一些可被用作拮抗劑，如烯丙嗎啡，而另一些則可用作鎮(zhèn)痛藥，如噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡等。但是烯丙嗎啡不能用于拮抗阿片受體激動(dòng)-拮抗劑引起的呼吸抑制，反而有可能使之加重，目前已被廣泛使用的納絡(luò)酮取代；阿片受體拮抗劑，主要拮抗μ受體，對(duì)κ和δ受體也有一定的拮抗作用，如納絡(luò)酮、納曲酮和納美芬等。納洛酮是目前使用最多的一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為1-N-烯丙基-14羥-去甲二氫嗎啡酮，是阿片類麻醉藥的特效解毒藥，能拮抗阿片受體激動(dòng)劑和阿片受體激動(dòng)-拮抗劑對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，具有催醒、解除呼吸抑制的作用9。1.3不同給藥途徑對(duì)呼吸系

6、統(tǒng)的影響作為靜脈復(fù)合麻醉或靜吸復(fù)合麻醉的重要組成部分，靜脈給藥途徑在阿片類藥物的臨床應(yīng)用中占據(jù)相當(dāng)大的比重，廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)及危重病人，尤其需行控制呼吸者，藥物的呼吸抑制反而有利于呼吸治療。隨著脊髓膠質(zhì)區(qū)中阿片受體的發(fā)現(xiàn)，又提出了椎管內(nèi)給藥的途徑，1979年臨床醫(yī)生首次在椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物。經(jīng)過多年的臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與全身用藥及其它給藥方式相比，椎管內(nèi)阿片類藥物可以更大程度的減少藥物劑量、不良反應(yīng)，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。呼吸抑制是椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物后可能引起的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后可能再1h之內(nèi)出現(xiàn)呼吸抑制；而硬膜外腔應(yīng)用脂溶性阿片類藥物可能在幾分鐘之內(nèi)即出現(xiàn)呼吸抑制。與

7、早期呼吸抑制相比，遲發(fā)性呼吸抑制更難預(yù)料。遲發(fā)性呼吸抑制與阿片類藥物在腦脊液中向頭側(cè)彌散有關(guān)。硬膜外腔應(yīng)用芬太尼或舒芬太尼，腦脊液中藥物濃度達(dá)到高峰所需的時(shí)間分別為10~20min和6min；而硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后，腦脊液中嗎啡濃度達(dá)到高峰所需的時(shí)間為1~4h，因此椎管內(nèi)應(yīng)用水溶性阿片類藥物嗎啡更容易發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制，Bernards等10的研究也證明此觀點(diǎn)。近年來，鎮(zhèn)痛技術(shù)和藥物方面的大量研究旨在探討新的鎮(zhèn)痛藥物和新的給藥途徑，力圖改善鎮(zhèn)痛效