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1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及其受體CXCR4與乳腺癌的關(guān)系腫瘤防治研究2007年第34卷第1期?75?基質(zhì)細(xì)胞衍生因子一1及其受體CXCR4與乳腺癌的關(guān)系陶金波綜述,康驊審校關(guān)鍵詞:乳腺癌;基質(zhì)細(xì)胞衍生因子一1(SDF-1);CXCR4中圖分類號(hào):R737.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1000-8578(2007)01—0075—030引言乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一.在世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,歐美國(guó)家每1O個(gè)婦女約有1人發(fā)生乳腺癌.乳腺癌患者的預(yù)后與腫瘤的復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移密
2、切相關(guān),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移己成為制約患者長(zhǎng)期生存和改善預(yù)后的主要障礙[】].近年來研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子一1(stromalcell—derivedfactor-1,SDF-1)及其受體CXCR4構(gòu)成的信號(hào)通路與乳腺癌細(xì)胞的定向播散和器官特異性轉(zhuǎn)移密切相關(guān).本文就SDF一1及其受體CXCR4的結(jié)構(gòu),功能以及與乳腺癌的關(guān)系作一論述.1SDF-1及CXCR4的結(jié)構(gòu)1.1SDF-11994年Nagasawa等L2]首先在P6系小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)一種因子具有信號(hào)序列的功能,最初將其稱為前B細(xì)胞
3、增長(zhǎng)刺激因子(pre-Bcellstimulatoryfactor,PBSF),隨后發(fā)現(xiàn)它屬編碼為89個(gè)氨基酸的多肽,根據(jù)其氨基酸序列將其歸類于趨化因子CXC亞家族,命名為CXCL12.由于該因子來源于基質(zhì)細(xì)胞,所以又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子一1(SDF-1).Crump等[3]利用核磁共振譜分析,提出SDF-1的結(jié)構(gòu)模型是以單體形式存在,分為SDF-1a和SDF-1]3兩個(gè)亞型,與其他CC或CXC類趨化因子在結(jié)構(gòu)上只是在C_端和N-端的氨基酸殘基有所不同.上述89個(gè)氨基酸多肽為SDF-la,而SDF
4、-I[3有93個(gè)氨基酸殘基,即在羧基端比SDF一1a多4個(gè)氨基酸殘基,它們是由同一基因編碼的兩種不同的拼接變異體,二者在表達(dá)及功能上無區(qū)別.SDF-1在種屬間具有高度的同源性,人與小鼠的SDF-1的氨基酸序列有99相同.但是研究表明,與其他趨化因子基因位于4號(hào),17收稿日期:2005-12—30;修回日期:2006—02—27作者單位:100053北京,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科作者簡(jiǎn)介:陶金波(1974-),男,碩士,住院醫(yī)師,主要研究方向?yàn)槿橄侔┑霓D(zhuǎn)移機(jī)制及治療號(hào)染色體不同,SDF-1基因位
5、于1O號(hào)染色體長(zhǎng)臂.1.2CXCR4CXCR4是目前已知SDF-1唯一的受體,最初是用IL-8R基因探針從人血單核細(xì)胞基因庫中分離提純出的一個(gè)新的cDNA,編碼為352個(gè)氨基酸.它是一個(gè)具有7個(gè)跨膜G蛋白偶聯(lián)的受體,被稱為白細(xì)胞表達(dá)的7次跨膜受體(Leuko-cyte-expressedseven-transmembrancedomainre—eeptorLESTR),與IL-8R有32同源性.后來在HIV_1感染的CD4T細(xì)胞中分離出一種有HIV_1輔助受體的cDNA質(zhì)粒,其序列分析與LEST
6、R相同,因?yàn)樗荋IV-1的融合共同因子,又稱之為融合素(Fusin).此外,因其配體SDF一1為CXC家族成員,故按CXC受體編號(hào)命名為CXCR4.2SDF.1/C)【C114的生理功能2.1維持胚胎發(fā)育通過基因轉(zhuǎn)染的方法將小鼠SDF一1基因的2個(gè)等位基因敲除,SDF_r/_小鼠有半數(shù)胎死腹中,即使出生也均在一小時(shí)內(nèi)死亡,表現(xiàn)為造血障礙,血管形成異常,心臟室間隔缺損,小腦神經(jīng)元分布異常等缺陷.另外,CXCR4小鼠表現(xiàn)出與SDF-1√一小鼠類似的結(jié)果.以上實(shí)驗(yàn)表明SDF-1/CXCR4在胚胎發(fā)育
7、過程中具有非常重要的作用.2.2介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)SDF-1是T細(xì)胞,前B淋巴細(xì)胞,單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的潛在趨化因子,也是早期階段B細(xì)胞,T細(xì)胞的分化,成熟和生長(zhǎng)因子.它能誘導(dǎo)T細(xì)胞移動(dòng)并粘附于內(nèi)皮細(xì)胞,繼而介導(dǎo)其通過內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮免疫作用[4].SDF-1是CD4T細(xì)胞活化的共刺激因子,研究發(fā)現(xiàn),在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變的滑膜中有CD4T細(xì)胞的積聚現(xiàn)象,提示SDF-1在免疫和局部炎癥過程中是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子.2.3調(diào)控造血SDF-1在造血干/祖細(xì)胞的遷移和歸巢中發(fā)揮重要的趨化作用.它是第一個(gè)被
8、報(bào)道的人類CD34造血祖細(xì)胞的趨化因子,不僅介導(dǎo)早期的CD34及CD38一等造血祖細(xì)胞遷移,而且能誘導(dǎo)CD34的淋巴細(xì)胞系/髓系祖細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞遷移和植入.此外,SDF-1還表現(xiàn)為可以單獨(dú)或協(xié)同?76?腫瘤防治研究2007年第34卷第1期SCF,TPO等細(xì)胞因子加強(qiáng)和維持造血干細(xì)胞的生存.2.4誘導(dǎo)血管生成SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的過程中起重要的作用.Kanda等[s研究發(fā)現(xiàn),SDF-1能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的聚集并促進(jìn)細(xì)胞間胞壁的消失形成腔道.SDF-1在磷酸肌醇一3(PI
