基質(zhì)細胞衍生因子1及其受體 cxcr4與乳腺癌的關(guān)系論文

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1、基質(zhì)細胞衍生因子1及其受體CXCR4與乳腺癌的關(guān)系論文【關(guān)鍵詞】乳腺癌基質(zhì)細胞衍生因子1（SDF1）CXCR4乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，據(jù)文獻報道，歐美國家每10個婦女約有1人發(fā)生乳腺癌。乳腺癌患者的預(yù)后與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，遠處轉(zhuǎn)移己成為制約患者長期生存和改善預(yù)后的主要障礙1。近年來研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細胞衍生因子1(stromalcellderivedfactor1，SDF1)及其受體CXCR4構(gòu)成的信號通路與乳腺癌細胞的定向播散

2、和器官特異性轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就SDF1及其受體CXCR4的結(jié)構(gòu)、功能以及與乳腺癌的關(guān)系作一論述。1SDF1及CXCR4的結(jié)構(gòu)1.1SDF11994年Nagasaulatoryfactor，PBSF），隨后發(fā)現(xiàn)它屬編碼為89個氨基酸的多肽.freelp等3利用核磁共振譜分析，提出SDF1的結(jié)構(gòu)模型是以單體形式存在，分為SDF1α和SDF1β兩個亞型，與其他CC或CXC類趨化因子在結(jié)構(gòu)上只是在C端和N端的氨基酸殘基有所不同。上述89個氨基酸多肽為SDF1α，而SDF1β有93個氨

3、基酸殘基，即在羧基端比SDF1α多4個氨基酸殘基，它們是由同一基因編碼的兩種不同的拼接變異體，二者在表達及功能上無區(qū)別。SDF1在種屬間具有高度的同源性，人與小鼠的SDF1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，與其他趨化因子基因位于4號、17號染色體不同，SDF1基因位于10號染色體長臂。1.2CXCR4CXCR4是目前已知SDF1唯一的受體，最初是用IL8R基因探針從人血單核細胞基因庫中分離提純出的一個新的cDNA，編碼為352個氨基酸。它是一個具有7個跨膜G蛋白偶聯(lián)的受體，被稱為

4、白細胞表達的7次跨膜受體(LeukocyteexpressedseventransmembrancedomainreceptorLESTR)，與IL8R有32％同源性。后來在HIV1感染的CD4+T細胞中分離出一種有HIV1輔助受體的cDNA質(zhì)粒，其序列分析與LESTR相同，因為它是HIV1的融合共同因子，又稱之為融合素(Fusin)。此外，因其配體SDF1為CXC家族成員，故按CXC受體編號命名為CXCR4。2SDF1/CXCR4的生理功能2.1維持胚胎發(fā)育通過基因轉(zhuǎn)染的方法將小

5、鼠SDF1基因的2個等位基因敲除，SDF1/小鼠有半數(shù)胎死腹中，即使出生也均在一小時內(nèi)死亡，表現(xiàn)為造血障礙、血管形成異常、心臟室間隔缺損、小腦神經(jīng)元分布異常等缺陷。另外，CXCR4/小鼠表現(xiàn)出與SDF1/小鼠類似的結(jié)果。以上實驗表明SDF1/CXCR4在胚胎發(fā)育過程中具有非常重要的作用。2.2介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)SDF1是T細胞、前B淋巴細胞、單核細胞及樹突狀細胞的潛在趨化因子，也是早期階段B細胞、T細胞的分化、成熟和生長因子。它能誘導(dǎo)T細胞移動并粘附于內(nèi)皮細胞，繼而介導(dǎo)其通過

6、內(nèi)皮細胞而發(fā)揮免疫作用4。SDF1是CD4+T細胞活化的共刺激因子，研究發(fā)現(xiàn)，在類風濕性關(guān)節(jié)炎病變的滑膜中有CD4+T細胞的積聚現(xiàn)象，提示SDF1在免疫和局部炎癥過程中是一個重要的調(diào)節(jié)因子。2.3調(diào)控造血SDF1在造血干/祖細胞的遷移和歸巢中發(fā)揮重要的趨化作用。它是第一個被報道的人類CD34+造血祖細胞的趨化因子，不僅介導(dǎo)早期的CD34+及CD38等造血祖細胞遷移，而且能誘導(dǎo)CD34+的淋巴細胞系/髓系祖細胞通過內(nèi)皮細胞遷移和植入。此外，SDF1還表現(xiàn)為可以單獨或協(xié)同SCF、TPO等細胞

7、因子加強和維持造血干細胞的生存。2.4誘導(dǎo)血管生成SDF1/CXCR4生物學(xué)軸在內(nèi)皮細胞形成血管的過程中起重要的作用。Kanda等5研究發(fā)現(xiàn)，SDF1能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的聚集并促進細胞間胞壁的消失形成腔道。SDF1在磷酸肌醇－3(PI3)激酶和Gi蛋白參與下誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞血管形成。而Hitchon等6則發(fā)現(xiàn)SDF1/CXCR4生物學(xué)軸通過促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖和血管新生。2.5HIV感染HIV1感染首先以CCR5為輔助受體感染單核細胞，之后則以CXCR4作為共

8、受體和融合素感染CD4+T細胞，表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。另有研究顯示，SDF1可以通過競爭性抑制HIV1的gb120與CXCR4的結(jié)合以及下調(diào)CD4+T細胞表達CXCR4發(fā)揮抗HIV1感染的作用。2.6腫瘤轉(zhuǎn)移Kang等1發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞在具備SDF1/CXCR4信號通路時，腫瘤細胞的生長、浸潤性能明顯增強。Muller等7研究亦表明，通過SDF1/CXCR4之間的相互作用可以介導(dǎo)乳腺癌細胞肌動蛋白多聚化和偽足形成，促進腫瘤細胞的移位和浸潤。而在橫紋肌肉瘤細