脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

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1、脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】脂聯(lián)素；原發(fā)性腎小球疾病；糖尿病腎病；透析；文獻(xiàn)綜述越來越多的證據(jù)表明，脂肪不僅是儲(chǔ)能組織，更是一個(gè)功能活躍的內(nèi)分泌器官，通過多種分泌形式釋放脂肪因子，如瘦素、抵抗素和脂聯(lián)素（ADPN）。ADPN是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞特異性蛋白，體重指數(shù)下降21％則ADPN水平上升46％。最近研究還證明，ADPN不僅在脂肪細(xì)胞中合成和分泌，也表達(dá)于骨髓、股骨和脛骨的成骨細(xì)胞、胎兒組織、心肌細(xì)胞以及唾液腺上皮細(xì)胞?，F(xiàn)對(duì)ADPN及其在腎臟疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1理化特性1.1基因ADPN的基因位于染色體3q27上，全

2、長約17kb，全基因掃描顯示該染色體區(qū)域是2型糖尿病、代謝綜合征的易感位點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)了10余個(gè)ADPN基因常見的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）及其一些罕見的錯(cuò)義突變。研究認(rèn)為，啟動(dòng)子區(qū)域的SNPs、外顯子2上的SNP+45、內(nèi)含子2上的SNP+276及部分錯(cuò)義突變與2型糖尿病和（或）胰島素抵抗存在相關(guān)關(guān)系，這種相關(guān)性主要由于突變影響了ADPN的表達(dá)水平及其功能。1.2結(jié)構(gòu)及其功能成人體內(nèi)血漿ADPN水平很高，約3～30μg·ml-1。ADPN由244個(gè)氨基酸組成，在結(jié)構(gòu)上與膠原Ⅷ、Ⅹ、C1q同源，其N末端有1段短信號(hào)肽，隨后有1段高度變化的區(qū)域、1個(gè)膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)

3、，在羧基末端是C1q樣球蛋白結(jié)構(gòu)，膠原樣序列的功能是建立次級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，球形區(qū)的功能則是實(shí)現(xiàn)ADPN的生物學(xué)效應(yīng)。ADPN的活性形式主要以球形結(jié)構(gòu)域和全長型結(jié)構(gòu)域來區(qū)分，在血漿中，幾乎全部是全長型結(jié)構(gòu)域，但是近來有報(bào)道在血漿中存在少量的球形結(jié)構(gòu)域［1］。球形結(jié)構(gòu)域可通過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和其他蛋白酶降解全長型結(jié)構(gòu)域而得到［2］。ADPN以聚合體形式存在，3個(gè)單體通過球形結(jié)構(gòu)域連接成同源三聚體，進(jìn)一步以二硫鍵形成低分子質(zhì)量六聚體，4～6個(gè)三聚體可匯聚成高分子質(zhì)量多聚體。目前，ADPN的生理作用尚不完全明確，但這方面的研究已較為深入。資料表明，ADPN可能具有抗動(dòng)

4、脈粥樣硬化和抗炎作用，Lam等［3］總結(jié)出ADPN通過胰島素敏感化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化等途徑，對(duì)內(nèi)皮具有保護(hù)功能,而且可通過促進(jìn)血漿游離脂肪酸氧化、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制肝糖輸出和葡萄糖再生等調(diào)節(jié)血糖。由此可見，ADPN在體內(nèi)起到的可能是較為積極的作用。1.3受體Yamauchi等［4］于2003年首次從人的骨骼肌細(xì)胞克隆出AdipoR1和AdipoR2兩類ADPN受體基因，其是由7個(gè)跨膜區(qū)域組成的膜蛋白。AdipoR1mRNA在骨骼肌含量最為豐富，AdipoR2mRNA主要在肝臟表達(dá)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟和足細(xì)胞中表達(dá)AdipoR1，數(shù)量

5、與肝臟相近；但AdiopR2在腎臟和足細(xì)胞的表達(dá)水平明顯低于在肝臟的表達(dá)水平［5］；而且，在近端腎小管HK2細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)ADPN受體，但AdipoR1的mRNA水平比AdipoR2的mRNA水平高20倍［6］?？梢钥闯?，ADPN在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。2004年，Hug等［7］鑒定出ADPN的第3個(gè)受體T鈣黏蛋白（Tcad）。它是唯一通過糖基磷脂酰肌醇錨于細(xì)胞膜上的鈣黏蛋白，缺乏胞漿區(qū)域，由于其這一特殊性，目前認(rèn)為Tcad不發(fā)揮細(xì)胞與細(xì)胞間黏附分子的生理作用。然而研究表明，Tcad直接參與細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括參與細(xì)胞周期。Tcad是六聚體

6、型和高分子質(zhì)量型ADPN的受體，只可以與真核生物表達(dá)的ADPN結(jié)合，不在細(xì)菌中表達(dá)，且不與球形區(qū)域或者三聚體連接，故不能簡單認(rèn)為是ADPN連接分子或是受體。在受損血管的相同部位可見Tcad和ADPN，提示在脈管系統(tǒng)中Tcad可能是ADPN的重要受體之一。而且，Tcad和ADPN可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡，意味著在受損內(nèi)皮細(xì)胞上Tcad和ADPN有重疊的生物學(xué)特性。這些研究表明，Tcad可能是至今未知的ADPN代謝信號(hào)感受器的復(fù)合受體，尚有未明確的包含胞漿區(qū)域的受體［8］。2體外研究遠(yuǎn)端腎小管分泌AdipoR1，催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶（AMPK）亞

7、單位α1和α2，以及活化的磷酸化形式，和糖原連接AMPK的亞單位β2，未檢測出AdipoR2；在鏈脲佐菌素糖尿病動(dòng)物模型中，AdipoR1、AMPKα1、AMPKα2以及AMPKβ2水平是上升的，而活化的磷酸化AMPK水平是下降的。體外實(shí)驗(yàn)中，AICAR和球型ADPN（10μg·ml-1）激活正常小鼠遠(yuǎn)端腎小管的催化型AMPK，但對(duì)糖尿病小鼠的激活作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于前者；糖原合成抑制物AMPK的活化程度在兩組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是不同的：在正常小鼠中活化的糖原合成水平是低下的，而在糖尿病小鼠中其水平是升高的。葡萄糖6磷酸作為糖原合成的異構(gòu)活化劑在糖尿病小鼠中的水平是升高的。

8、上述結(jié)果提示，在遠(yuǎn)端腎小