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1、HCV感染與肝細胞癌關(guān)系的研究進展72000年7卷3期7316BrimTA,eta1.AmJVetRes.1994;55:494~50119CialetMtetat.JVird,1998~72:9233~9246大理醫(yī)學院微生物學教研室(大理671000)李建薏鞍迷浙江大學醫(yī)學院傳染病研究所劉克洲審棱,7乙[摘要]HCV是引起輸血后病毒性肝炎的主要病原體,HCV感染者8O可發(fā)展為慢性肝炎?進而部分患者可發(fā)展成為肝硬化和肝細胞癌.越來越多的研究證實HCV是肝癌的最大危險因素.但目前HCV導致肝細胞癌的機理尚不清楚.本文從HCV分子病毒學特點,
2、可能的致癌機制,影響肝細胞癌形成的因素及采用的防冶手段等方面,對HCV感染與肝細胞癌關(guān)系的研究進展作一簡要綜述.丙型肝炎病毒(HCV)屬黃病毒或瘟病毒屬的正鏈RNA病毒,是一種主要經(jīng)血傳播的肝炎病原件,全世界大約有2的人被感染,每年新增無癥狀的HCV感染者為l～3人/10萬,約80感染者發(fā)展成慢性肝炎,其中部分患者可發(fā)展成為肝硬化和肝細胞癌(HCC),而以干擾素為主的抗病毒治療只能使l5～25病人獲得持續(xù)的完全反應(yīng).隨著乙肝疫苗的有效預(yù)防作用及廣泛應(yīng)用,HCV感染及其危害性尤顯突出,因此HCV與HCC的關(guān)系也越來越受到國內(nèi)外學者的重視.lH
3、CV的分子病毒學HCV由包膜,衣殼和核心三部分組成.最外層包膜來源于宿主細胞膜,其中相嵌有病毒基因組編碼的E1及E2蛋白,衣殼主要由核心蛋白(C蛋白)構(gòu)成,核心為一單股正鏈RNA.由于HCV在感染者血液中含量低及體外不易培養(yǎng),因此要觀察HCV病毒顆粒很困難,有學者通過電鏡在體外培養(yǎng)的HCV感染的細胞株可看到病毒顆粒],呈球形,直徑約50rim,能與抗HCV發(fā)生特異性反應(yīng),但未得到重復(fù)實驗結(jié)果.HCV陽性血清采用蔗糖梯度分析法可在低密度(1.O6～1.13g/m1)及高密度(1.17～1.25g/m1)帶檢查出HCVRNA,認為前者是HCV與
4、低密度脂蛋白結(jié)合,而后者則是游離的病毒顆?；騂CV與免疫球蛋白結(jié)合形成的復(fù)合體.HCV基因組為一單正鏈RNA,長約9.5kb,兩側(cè)為5和3非編碼區(qū),中間為開放性讀碼框,編碼一個含有三千多個氨基酸殘基的多聚蛋白,通過細胞與病毒的蛋白酶裂解為結(jié)構(gòu)蛋白C,E1和E2及非結(jié)構(gòu)蛋白VS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A和NS5B.HCV基因組高度變異,尤其是HCV高度區(qū)(HVR)變異更大.根據(jù)Simmonds命名系統(tǒng)HCV分離株基因組核苷酸序列的同源性進行分類,有序列變異的大類稱為HCV基因型,同一基因型內(nèi)部密切相關(guān)者稱為HCV基因亞型,從而將
5、HCV分為6種基因型(用l,2,3……表示)和多個基因亞型(用a,b,c……表示).往往不同國家和地區(qū)基因型優(yōu)勢有差異并且會發(fā)生改變.同時每個患者體內(nèi)FICV準種(quasispecies)的變化及變異準種的區(qū)室化,使HCV極易逃逸機體免疫系統(tǒng)的識別一.由于HCV感染力弱,沒有理想的細胞模型,除黑猩猩外也沒有敏感可用的動物模型,因此HCV復(fù)制的分子機制至今未完全明了,而是依據(jù)黃病毒RNA增殖模型推論,以及用轉(zhuǎn)一霉腳74基因細胞模型研究基因產(chǎn)物的功能及致病作用2I-ICY的致癌機理我國是肝癌的多發(fā)國家,大量統(tǒng)計學資料表明肝癌9O以上為肝細胞癌
6、,而HCC大多數(shù)以肝炎病毒為病因,在日本和西方一些國家HCV是肝癌的最大危險因素,我國目前仍以HBV為主要的致癌因素.由于HCV為RNA病毒,其核酸系列并不整合到宿主染色體內(nèi),因此導致HCC的機理與HBV不同.盡管設(shè)有HCV基因整合,但在肝癌組織內(nèi)確證有HCV感染和復(fù)制,因而HCV所形成的蛋白可能是引起宿主細胞癌變的重要因素.2.1原癌基因和抑癌基因的改變.HCC發(fā)生是一個多步驟,多階段的分子生物學過程+已發(fā)現(xiàn)HCC患者有染色體基因組改變,但目前尚未發(fā)現(xiàn)固定的變化類型.研究發(fā)現(xiàn)HCVC蛋白具有增強或抑制細胞基因轉(zhuǎn)錄作用"J.C蛋白與癌基因r
7、as協(xié)同作用可使大鼠胎纖維母細胞表現(xiàn)腫瘤基因表型C蛋白遂可以激活原癌基因C—myc啟動子活性,且呈劑量依賴效應(yīng).P.的磷酸化狀態(tài)可阻止細胞進人S期,抑制C—myc的表達及功能,因此野生型P.屬抗癌基因,而許多由丙型肝炎發(fā)展為HCC的患者均存在P突變.Ray等學者發(fā)現(xiàn)c蛋白(特別是8O～122位氨基酸)可抑制P.啟動子活性,使HCV感染細胞內(nèi)Ps蛋白失去抗癌活性],并且P.突變體具有協(xié)助ras致癌作用.最近他們叉發(fā)現(xiàn)C蛋白還能阻止P下游基因P的活化,從而造成P:的水平過低或缺乏,使損傷DNA得以復(fù)制,導致染色體畸變和遺傳不穩(wěn)定性提高,因此C蛋
8、白抑制P"的活性可能是HCC發(fā)生的關(guān)鍵.正常細胞周期是由癌基因與抑癌基因調(diào)控的,兩者作用維持著細胞增殖動態(tài)平衡,一旦這種平衡遭到破壞,就可能導致細胞癌變,因此HCV感染細胞,由于
