2011cb910800-g糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制

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1、項目名稱：糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制首席科學(xué)家：林圣彩廈門大學(xué)起止年限：2011.1至2015.8依托部門：教育部二、預(yù)期目標(biāo)1.總體目標(biāo)確定機(jī)體和細(xì)胞在不同生理狀況和環(huán)境因素下維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，闡明在細(xì)胞生長和應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用的調(diào)節(jié)因子調(diào)控細(xì)胞代謝的信號通路網(wǎng)絡(luò)，為糖脂代謝紊亂造成的肥胖、脂肪肝、糖尿病和癌癥的早期診斷和治療提供理論依據(jù)。2.五年預(yù)期目標(biāo)(1)建立對實驗動物代謝相關(guān)的生理生化指標(biāo)分析的技術(shù)平臺，發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因敲除或轉(zhuǎn)基因小鼠造成糖脂代謝紊亂的信號通路。(2)較系統(tǒng)地描述在逆境下機(jī)體

2、和細(xì)胞調(diào)控糖脂代謝的分子網(wǎng)絡(luò)以及調(diào)控過程中關(guān)鍵蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體的動態(tài)調(diào)控機(jī)制。(3)發(fā)現(xiàn)新的參與代謝調(diào)控的基因，為代謝性疾病和腫瘤的防治提供新的分子靶標(biāo)。(4)培養(yǎng)高質(zhì)量博士研究生20-30名，培養(yǎng)3-5名享有國際知名度的專家和5-8名中青年學(xué)術(shù)帶頭人。(5)在國際重要刊物發(fā)表SCI論文15-25篇，其中爭取在Cell、Nature、Science或其子刊等影響因子10以上雜志發(fā)表研究論文5-10篇，申請發(fā)明專利3-5項。三、研究方案1.總體研究方案細(xì)胞能量代謝是細(xì)胞最基本、最重要的活動之一，與細(xì)胞的繁殖、

3、分化、凋亡、運(yùn)動、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及多種重要疾病的發(fā)生密切相關(guān)，是生命科學(xué)的一個重要領(lǐng)域。細(xì)胞要通過能量感應(yīng)系統(tǒng)隨時監(jiān)測其能量水平狀態(tài)，在不同的物質(zhì)和能量狀態(tài)下要不斷地通過細(xì)胞內(nèi)的代謝調(diào)控途徑來調(diào)節(jié)其代謝水平以達(dá)到一種穩(wěn)態(tài)。同時，細(xì)胞在面對內(nèi)外界一些不良因素時也會做出相應(yīng)的代謝變化，這些應(yīng)激反應(yīng)對細(xì)胞正常的生長和功能是極其重要的。如果這些應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)，就會使細(xì)胞代謝發(fā)生異變，導(dǎo)致如前所述的多種人類重大疾病的發(fā)生。本項目的總體研究方案擬利用我們在蛋白質(zhì)科學(xué)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等研究領(lǐng)域的研究優(yōu)勢和技術(shù)手段，結(jié)合細(xì)胞生

4、物學(xué)、動物生理學(xué)等學(xué)科的研究方法，集中力量多層次、多角度地研究與細(xì)胞代謝調(diào)控相關(guān)的信號通路網(wǎng)絡(luò)，分離和鑒定參與細(xì)胞代謝調(diào)控的新的基因和信號通路，探討各個信號通路之間的動態(tài)調(diào)控機(jī)制，并研究細(xì)胞異常代謝的信號通路，揭示代謝異常與糖尿病、腫瘤等重大疾病的關(guān)系。項目總體研究方案如下圖1：圖1.項目總體研究方案2．技術(shù)路線由于代謝調(diào)控常常涉及多種組織、器官乃至整個機(jī)體，因此利用基因敲除小鼠模型來確證基因在代謝過程中的生理功能已成為“金標(biāo)準(zhǔn)”。本項目組已經(jīng)擁有或正在構(gòu)建各種基因敲除小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，包括TNKS2、PT

5、EN、CKIP-1、cideb、p53、Lkb1、Tip60基因敲除小鼠以及cidea轉(zhuǎn)基因小鼠。我們將利用這些小鼠模型，比較研究代謝調(diào)控在正常生理狀況以及不同內(nèi)外因素的刺激下細(xì)胞能量代謝的變化及其調(diào)控的信號通路網(wǎng)絡(luò)。同時，我們也將借助體外細(xì)胞培養(yǎng)，特別是比較研究正常細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞在低氧狀況下和目前常規(guī)培養(yǎng)狀況下代謝調(diào)控的異同，并與機(jī)體內(nèi)生理條件下代謝調(diào)控的情況相比較，尋找適合代謝調(diào)控研究的細(xì)胞培養(yǎng)模型。在此基礎(chǔ)上驗證從動物模型得到的結(jié)果，并在分子水平上進(jìn)一步深入研究影響細(xì)胞代謝的信號通路網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制。此外

6、，我們將通過酵母雙雜交、分子篩層析、免疫共沉淀和質(zhì)譜等等蛋白質(zhì)研究手段捕捉并鑒定與代謝調(diào)控相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合體及其組份，從而為闡明代謝調(diào)控中各種蛋白質(zhì)復(fù)合體的動態(tài)組裝奠定基礎(chǔ)。同時，利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析來揭示各種蛋白質(zhì)復(fù)合體中蛋白質(zhì)的相互作用關(guān)系。故，項目的總體技術(shù)路線如圖2：圖2.項目的總體技術(shù)路線3.創(chuàng)新與特色本項目擬利用已有或正在進(jìn)行的各種基因敲除小鼠模型，在動物個體的基礎(chǔ)上闡明代謝調(diào)控的機(jī)理和生理作用。同時，借助我們在脂質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、功能基因組學(xué)方面的研究基礎(chǔ)和優(yōu)勢，對調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的分子

7、機(jī)制進(jìn)行研究，探索細(xì)胞在不同逆境（低氧、缺氧、高脂等）下的代謝方式的轉(zhuǎn)變及其調(diào)控信號通路網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化，特別是深入探討細(xì)胞生長和應(yīng)激反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子對細(xì)胞代謝的調(diào)控作用，將在分子水平、細(xì)胞水平以及動物個體水平上增進(jìn)我們對代謝調(diào)控以及異常代謝與細(xì)胞異常增殖之間的關(guān)系的認(rèn)識。為最終闡明細(xì)胞糖脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制和相關(guān)重大疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。4．課題設(shè)置課題1糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)及其穩(wěn)態(tài)調(diào)控的的分子機(jī)制研究內(nèi)容：細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)控是維持細(xì)胞或機(jī)體基本生命活動的基礎(chǔ)，糖脂代謝的紊亂與糖尿病、肥胖、脂肪肝、心血管疾病

8、、細(xì)胞異常增殖以及癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本課題將在分子、細(xì)胞和基因敲除小鼠水平上研究Axin、AMPK、TNKS2、PTEN、Cideb、Cidea等基因?qū)ζ咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)、脂肪合成和儲存、脂滴的形成等代謝途徑的調(diào)節(jié)作用及其與肥胖癥、脂肪肝和細(xì)胞異常增殖的關(guān)系。從細(xì)胞學(xué)的角度來看，肥胖的發(fā)生是由于脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加以及脂肪細(xì)胞中脂滴變大兩個方面引起的。研究表明，伴隨著脂滴的變大，脂肪細(xì)胞