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《nefas對犢牛原代肝細(xì)胞糖脂代謝的調(diào)控機制》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、NEFAs對犢牛原代肝細(xì)胞糖脂代謝的調(diào)控機制TheregulatorymechanismofNEFAsonglucolipidmetabolisminbovinehepatocytesinvitro作者姓名：鄧清華專業(yè)名稱：臨床獸醫(yī)學(xué)研究方向：獸醫(yī)內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：劉國文教授學(xué)位類別：農(nóng)學(xué)博士培養(yǎng)單位：動物醫(yī)學(xué)學(xué)院論文答辯日期：2015年6月5日授予學(xué)位日期：年月日論文評閱人：答辯委員會組成：姓名職稱工作單位姓名職稱工作單位韓博教授中國農(nóng)業(yè)大學(xué)主席：陳振東教授首都醫(yī)科大學(xué)李玉谷教授華南農(nóng)業(yè)大學(xué)委員：徐世文教授東北農(nóng)業(yè)大學(xué)郭定宗教授華中農(nóng)業(yè)大學(xué)丁壯教授吉林
2、大學(xué)黃克和教授南京農(nóng)業(yè)大學(xué)鄧旭明教授吉林大學(xué)馬保華教授西北農(nóng)林科技大學(xué)楊勇軍教授吉林大學(xué)劉波教授吉林大學(xué)岳占碰教授吉林大學(xué)前言營養(yǎng)代謝不僅影響奶牛的生產(chǎn)性能，還與健康狀態(tài)息息相關(guān)。例如，圍產(chǎn)期能量負(fù)平衡的奶牛常常會發(fā)生胰島素抵抗，而干乳期特別是妊娠后期的肥胖奶牛也可以發(fā)生胰島素敏感性降低。胰島素敏感性降低又可進(jìn)一步引起機體的營養(yǎng)代謝紊亂和機能障礙。圍產(chǎn)期奶牛由于持續(xù)的能量負(fù)平衡，機體相關(guān)激素和組織器官會增加脂肪分解和降低脂肪生成，優(yōu)化NEFAs代謝以維持生理平衡，以致動員脂肪組織補充能量虧損。脂肪動員可使NEFAs進(jìn)入血液，血液中的NEFAs主要通過三
3、條途徑進(jìn)行代謝：肝臟和骨骼肌氧化NEFAs作為能量來源；肝臟再酯化NEFAs生成甘油三酯；或者被乳腺作為乳脂來源。胰島素抵抗是正常量的胰島素不能引起肝臟，脂肪和肌肉細(xì)胞的典型胰島素反應(yīng)。肝臟胰島素抵抗引起糖原合成受損并且不能抑制葡萄糖的產(chǎn)生。這些過程都是受胰島素調(diào)控的。它通過胰島素受體底物1（insulinreceptorsubstrate1，IRS-1）結(jié)合到位于細(xì)胞膜外表面的胰島素受體來激活磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）和AKT。激活PI3K后，AKT被磷酸化，抑制激酶--糖原合成激酶（glycoge
4、nsynthasekinase，GSK）被滅活，GSK-3是控制糖原合成的關(guān)鍵酶。許多研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂可以引起胰島素抵抗。然而，也有研究表明，胰島素抵抗與炎癥也有很大關(guān)系。核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）信號通路是主要的炎性通路，它被激活后可以產(chǎn)生一些促炎性因子、細(xì)胞因子以及趨化因子。促炎性因子可以抑制胰島素通路，引起胰島素抵抗。游離脂肪酸（freefattyacid，F(xiàn)FA）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能結(jié)合細(xì)胞表面的toll樣受體4（tolllikereceptor4，TLR4）進(jìn)入細(xì)胞后激
5、活NF-κB通路。由于奶牛圍產(chǎn)期的生理應(yīng)激以及特殊的代謝特征，其糖脂代謝及其與胰島素抵抗的關(guān)系可能不同于人和鼠。奶牛能量負(fù)平衡時脂肪動員會產(chǎn)生大量的NEFAs和BHBA，我們先前的研究已經(jīng)證實BHBA對脂合成的影響不明顯，因此，在本研究中，我們主要選擇體外添加NEFAs，以明確NEFAs對犢牛原代肝細(xì)胞糖脂代謝的調(diào)控機制，為奶牛代謝病的防治奠定理論基礎(chǔ)。I中文摘要NEFAs對犢牛原代肝細(xì)胞糖脂代謝的調(diào)控機制圍產(chǎn)期奶牛由于干物質(zhì)攝入減少和能量需求增加，使奶牛常常處于能量負(fù)平衡狀態(tài)，進(jìn)而啟動脂肪動員，造成高BHBA血癥和高NEFAs血癥，進(jìn)而引發(fā)奶牛酮病和
6、脂肪肝。研究發(fā)現(xiàn)，酮病奶牛或脂肪肝奶牛存在不同程度的胰島素抵抗和高炎性水平，而胰島素與機體的糖脂代謝密切相關(guān)。此外，NF-κB炎性信號通路的活化與胰島素抵抗也密切相關(guān)。在肥胖小鼠或者高脂飲食小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，NEFAs與機體的炎性反應(yīng)和胰島素抵抗密切相關(guān)。TLRs是一類眾所周知的病原識別受體，它能導(dǎo)致NF-κB通路的活化，然后增加促炎性因子的轉(zhuǎn)錄。研究表明，炎性因子可通過不同的通路誘導(dǎo)胰島素受體底物絲氨酸殘基的磷酸化進(jìn)而影響胰島素信號向下游的傳遞，降低胰島素的生理功能從而誘發(fā)胰島素抵抗。體內(nèi)或體外實驗也都普遍證實NEFAs可以激活TLR4。那么圍產(chǎn)期奶
7、牛高NEFAs血癥與TLR4/NF-κB通路和肝臟胰島素抵抗之間的關(guān)系，以及NEFAs是如何引起胰島素抵抗的均未見報道，所以，本研究通過體外培養(yǎng)奶牛肝細(xì)胞來探討高NEFAs與TLR4/NF-κB炎性通路和肝臟胰島素抵抗之間的關(guān)系及其誘導(dǎo)機制。此外，研究發(fā)現(xiàn)，NEFAs可以作為信號分子直接調(diào)控肝細(xì)胞脂代謝作用。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α，PPARα）是肝細(xì)胞內(nèi)調(diào)控脂氧化的重要轉(zhuǎn)錄因子，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterolregulatoryelementbindingpro
8、tein1c，SREBP-1c）和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydratesres
