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1、利妥昔單抗在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中應(yīng)用進(jìn)展【關(guān)鍵詞】利妥昔單抗；非霍奇金淋巴瘤；B細(xì)胞利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是美國藥品與食品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于腫瘤治療的第一個(gè)單克隆抗體。它是一種人鼠嵌合型IgG1，相對分子量約144kDa，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體穩(wěn)定區(qū)Fc片斷嵌合而成，具有與天然鼠抗體相同的親和力和人組織反應(yīng)性。CD20是一個(gè)33-35kDa的跨膜磷酸蛋白，幾乎位于所有B細(xì)胞淋巴瘤及正常B細(xì)胞的表面。它與跨膜鈣傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程和B細(xì)胞增殖有關(guān)[1]。利妥昔單抗作為抗C
2、D20嵌合單克隆抗體，可用于治療復(fù)發(fā)/難治低度惡性的、惰性的、侵襲性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）；可用于初治或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞NHL；可以單獨(dú)應(yīng)用或與化療方案、造血干細(xì)胞移植、放射性核素聯(lián)合應(yīng)用；可以用于誘導(dǎo)治療或維持治療。利妥昔單抗的臨床應(yīng)用標(biāo)志著免疫治療已成為腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，為B細(xì)胞NHL的治療提供了嶄新的途徑。它不僅能使患者獲得臨床緩解，而且能獲得分子學(xué)水平上的緩解，從而為真正治愈NHL提供了可能[2]。?1利妥昔單抗的作用機(jī)制?15利妥昔單抗的作用機(jī)制尚未完全明了，主要機(jī)制包括①抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（AD
3、CC）：ADCC是利妥昔單抗發(fā)揮效應(yīng)的主要作用機(jī)制。主要通過其人源性的Fc區(qū)與表達(dá)FCΥ受體的人效應(yīng)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）緊密結(jié)合，通過吞噬作用或免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒顆粒殺傷利妥昔單抗連接的B細(xì)胞[3]。所以利妥昔單抗治療效果與免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的FCΥ受體有關(guān)；②補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（CDC）：利妥昔單抗的Fc段有連接補(bǔ)體的作用，利妥昔單抗能與補(bǔ)體的C1q成分結(jié)合，補(bǔ)體蛋白固定在抗體包被的腫瘤細(xì)胞表面，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解作用（CDC）和/或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡[4]；③直接誘導(dǎo)凋亡：CD2
4、0與利妥昔單抗的連接啟動了細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，選擇性的下調(diào)凋亡抑制因子。ERK1/2及NF-κB通路是B細(xì)胞主要的存活通路，在利妥昔單抗的作用下，這兩條通路的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白Rsf-1激酶抑制蛋白（RKIP）表達(dá)上調(diào)，使ERK1/2及NF-κB水平下降，從而使Bcl-xL表達(dá)下調(diào)增加淋巴瘤細(xì)胞的化療藥物敏感性[5]。?2利妥昔單抗在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用?15利妥昔單抗在許多組織學(xué)類型中具有單藥活性，使用相對較為方便，沒有嚴(yán)重的毒性或累計(jì)毒性，同時(shí)它的半衰期長而CD20抗原穩(wěn)定表達(dá)，這些因素成為利妥昔單抗維持治療的理論依據(jù)。臨床
5、實(shí)踐證明誘導(dǎo)治療緩解后單一利妥昔單抗維持治療可延長無進(jìn)展生存[6]。在幾乎每一種類型的B細(xì)胞淋巴瘤，單用利妥昔單抗都具有明顯療效，可明顯延長無進(jìn)展生存。另外它可以使腫瘤對很多化療藥物增敏，主要體現(xiàn)在與化療方案聯(lián)合治療惰性或侵襲性B細(xì)胞NHL。利妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案（如FCM、CVP、CHOP或FND）與單一化療相比，均顯著提高了總反應(yīng)率、完全反應(yīng)率及無進(jìn)展生存時(shí)間，這已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的初始治療。但是MaloneyDG[7]對化療方案與利妥昔單抗聯(lián)合的必要性存在疑問，因?yàn)樵跒V泡性淋巴瘤中單一利妥昔單抗誘導(dǎo)治療可獲得50%~75%的反
6、應(yīng)率，并且在低腫瘤負(fù)荷的患者中可完全緩解5~7年。利妥昔單抗對濾泡性淋巴瘤的療效最好，套細(xì)胞淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤療效次之，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤療效稍差，但是加大治療劑量治療效果明顯好轉(zhuǎn)[8]。影響療效的因素有臨床分期、臨床曾經(jīng)接受化療的方案和次數(shù)，瘤體的大小及其它臨床預(yù)后因素。利妥昔單抗不僅對初治患者有效，對治療緩解后復(fù)發(fā)的患者，再用利妥昔單抗仍然有效[9]。?15濾泡性淋巴瘤（FL）是一種惰性疾病，其特點(diǎn)是誘導(dǎo)治療雖然能使總生存時(shí)間得到改善，但疾病反復(fù)復(fù)發(fā)導(dǎo)致無病生存時(shí)間縮短，微小殘留病灶不容易清除。研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗不僅可提
7、高耐藥/復(fù)發(fā)FL的總反應(yīng)率和完全反應(yīng)率，并且無進(jìn)展生存期明顯延長?；颊攉@得反應(yīng)后繼續(xù)應(yīng)用利妥昔單抗維持治療，不僅可以改善無進(jìn)展生存，還可以改善總生存。在ECOG1496研究中[10]，CVP化療一線誘導(dǎo)后，利妥昔單抗維持治療2年改善FL患者的無進(jìn)展生存約4年。在初治和復(fù)發(fā)/難治的患者中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗治療，總反應(yīng)率分別為76%和46%，無事件生存時(shí)間明顯延長，并且能夠更好的控制患者的疾病狀態(tài)[11]。在既往未接受利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)患者中，應(yīng)用利妥昔單抗維持治療仍可明顯延長無進(jìn)展生存[6，12]。最新NCCN臨床實(shí)踐指南將
8、利妥昔單抗聯(lián)合化療和利妥昔單抗單一治療分別列為FL患者誘導(dǎo)治療和維持治療的核心方案。?相對于侵襲性淋巴瘤，惰性淋巴瘤患者接受常規(guī)化療后的緩解期短，治愈的可能性極小。目前的研究僅限于探索能否進(jìn)一步延長其緩解期和生存期。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者預(yù)后較
