溶出度;體外試驗(yàn);相似因子法

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1、摘要　目的:研究固體藥物制劑的體外溶出度的評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)分析方法。方法:用相似因子法,對(duì)同一品種不同處方的三批試驗(yàn)藥品進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),用相似等效限法計(jì)算出相似限,以評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品的相似程度。結(jié)果:三批試驗(yàn)藥品的相似因子f2分別為49.5,69.1和81.6,因此用處方3制備的制劑的溶出度與國(guó)外制劑相似。結(jié)論:用相似因子法能簡(jiǎn)便地確定試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品或不同批次藥品的溶出度差異,用相似等效限法能指示出試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品的溶出度的相似程度。關(guān)鍵詞　溶出度;體外試驗(yàn);相似因子法　　固體藥物制劑的體外溶出度數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)一種藥物制劑不同品種、不同廠家產(chǎn)品、不同批次間質(zhì)

2、量的重要數(shù)據(jù)。在各國(guó)藥典中對(duì)不同的制劑均有不同的要求標(biāo)準(zhǔn)。體外溶出度在某種程度上與體內(nèi)生物利用度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性,利用度的特性。美國(guó)FDA:百分率相關(guān)。②tmax,cmax,Ka,AUC相關(guān)。③溶出速率和量與藥理作用相關(guān)。④平均式中Ynt(YTt)或?qū)φ账幤稲t)()2=ρ(YRt-YTt)　　(2)1n④計(jì)算相似因子(f2)f2=50×lg[(1+Q/n)-0.5×100]　　(3)如果50≤f2≤100,則表示兩制劑的溶出度相似。例如:我們?cè)谘兄埔恍碌木忈屩苿┲?設(shè)計(jì)了3種處方進(jìn)行篩選。分別以三處方的制劑作為試驗(yàn)藥品,選擇同一品種的國(guó)外制劑作為對(duì)照藥品,進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn),測(cè)

3、得數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。表1　試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品的溶出度數(shù)據(jù).珔x±s,n=6測(cè)定時(shí)間/hX體外溶出度與平均駐留時(shí)間相關(guān)[1]。體外溶出度與體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)比較具有簡(jiǎn)便、可控、準(zhǔn)確、易重復(fù)的特點(diǎn)[2]。因此FDA在1999年的口服固體藥品生物利用度和生物等效性研究指南中推薦使用相似因子法評(píng)價(jià)其溶出度,以確定仿制品與對(duì)照藥品的溶出度差異,并認(rèn)定試驗(yàn)藥品的相似因子f2>50為等效[3]。本文就固體藥物制劑的體外溶出度評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法進(jìn)行討論,重點(diǎn)介紹相似性分析法。1　體外溶出度評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)分析方法試驗(yàn)藥品1(處方1)Y試驗(yàn)藥品2(處方2)Y試驗(yàn)藥品3(處方3)Y對(duì)照藥品溶出度Y12

4、34681215.7±4.930.9±3.653.5±3.464.9±2.972.1±2.980.6±2.887.7±3.230.1±3.746.7±4.868.2±3.381.2±3.485.1±3.590.5±3.699.5±3.627.6±4.543.1±3.664.2±3.981.2±3.482.9±3.490.6±2.797.1±2.525.4±3.742.2±3.365.3±2.178.3±2.181.3±3.493.4±4.793.4±4.7溶出度評(píng)價(jià)方法常用有5種方法:對(duì)數(shù)曲線法、機(jī)率單位法、指數(shù)模式法、Weibull法和Gompertz法。對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析有

5、回歸分析法、方差分析法(ANOVA法)、相似因子法、多變因子法、Splitpolt法和Chowπs法。美國(guó)FDA推薦使用相似因子法評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品的體外溶出度差異。Chowπs法也稱為相似等效限法,該法能計(jì)算出全相似和部分　　根據(jù)相似因子計(jì)算公式,進(jìn)行以上3種試驗(yàn)藥品的體外溶出度評(píng)價(jià),以確定這3種制劑的溶出度與對(duì)照藥品是否相似。依法先計(jì)算平均溶出度方差,再計(jì)算出Q值和相似因子f2,結(jié)果見(jiàn)表2。表2　3種試驗(yàn)藥品的相似因子試驗(yàn)藥品1(處方1)723.3試驗(yàn)藥品2(處方2)113.4試驗(yàn)藥品3(處方3)31.2相似的上下限和等效區(qū)間[2]。2　相似因子法基本原理:基于生物等效性

6、的基本假設(shè)進(jìn)行體外溶出度的等效性評(píng)價(jià)。相似因子法計(jì)算的基本假設(shè)是試驗(yàn)藥品與對(duì)照藥品的累積溶出度差的平方和最小?；竟?①計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出度(Yt)。②計(jì)算某一時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度(Ynt)。nQf　　根據(jù)本試驗(yàn)3種制劑的溶出度(釋放度)與對(duì)照藥品比較所得的相似因子進(jìn)行體外溶出度的相似性評(píng)價(jià),得出如下結(jié)果:試驗(yàn)藥品1,f2=49.5<50,因此該制劑的溶出度與對(duì)照品不相似。　　　　　　　　　　　　　中國(guó)藥學(xué)雜志2000年2月第35卷第2期Ynt=(1/n)i=1∑ynti　　(1)?130?ChinPharmJ,2000February,Vol.35No.21/2圖片加載失敗

7、點(diǎn)擊圖片重新加載試驗(yàn)藥品2,f2=69.1,在50≤f2≤100之間,因此該制劑的溶出度與對(duì)照品相似。試驗(yàn)藥品3,f3=81.6,在50≤f2≤100之間,因此該制劑的溶出度與對(duì)照品相似。試驗(yàn)藥品3的相似因子大于試驗(yàn)藥品2的相似因子,即試驗(yàn)藥品3比試驗(yàn)藥品2的溶出度更接近于對(duì)照藥品,因此選擇試驗(yàn)藥品3(處方3)為該新制劑的正式處方。通過(guò)相似因子法進(jìn)行兩制劑或兩種以上制劑的溶出度評(píng)價(jià),以確定它們與對(duì)照藥品是否相似,從而篩選出合理的處方和處方工藝,保證研制產(chǎn)品的質(zhì)量。3　Chowπs