聚乙二醇支載雜環(huán)合成

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1、浙江大學(xué)博士學(xué)位論文第三節(jié)聚乙二醇支載雜環(huán)化合物庫的液相合成雜環(huán)化合物是具有藥理活性的一類有機(jī)分子化合物，富含于天然產(chǎn)物和臨床藥物分子中，因此是一類非常重要的化合物，目前液相合成方法已日益成為合成多樣性雜環(huán)化合物庫的有效手段。1.3.1四元雜環(huán)化合物庫的合成C。221小組〔25]首次液相合成了一個p一內(nèi)酞胺的化合物庫，如圖1.16。他們首先用丁二酸配修飾PEG的連接基團(tuán)，引進(jìn)了新的反應(yīng)基團(tuán)芳胺，芳胺與各種醛反應(yīng)獲得了PGE支載的亞胺，，然后跟多種烯酮發(fā)生Stuadinger〔2+2〕環(huán)加成反應(yīng)，經(jīng)

2、溫和的酸性或堿性條件可以順利實(shí)現(xiàn)從聚合物上解離，最后得到13種順反異構(gòu)的p-內(nèi)酞胺，總產(chǎn)率30%一56%。后來，他們t26]探討了用三辛胺代替三乙胺作堿液相合成p一內(nèi)酞胺，該方法產(chǎn)物更容易純化且純度更高。在此基礎(chǔ)上，Cozzi小組〔川繼續(xù)用另一種修飾的PGE基團(tuán)，跟旋光活性的醛反應(yīng)得到了PGE支載的手性亞胺，再經(jīng)Satudinger「+22]環(huán)加成反應(yīng)，研究了手性誘導(dǎo)試劑對p一內(nèi)酞胺的立體選擇性，最后，用硝酸飾錢(CAN)把產(chǎn)物從聚合物上解離，得到氮無取代的p一內(nèi)酞胺，并確定了順反產(chǎn)物的絕對構(gòu)型，

3、如圖1.17。我們課題組〔2]s最近報道了一個液相合成高立體選擇性的反式p一內(nèi)酞胺的新方法，如圖1.18。PGE支載的各種亞胺在鋅粉存在下，與帶有輔助試劑的。一溟代酞胺發(fā)生「2+2〕環(huán)加成反應(yīng)，期間經(jīng)過了一個六元環(huán)過渡態(tài)的空間優(yōu)勢構(gòu)象排列，得到了一系列反式p一內(nèi)酸胺，從PGE解離后的粗產(chǎn)物經(jīng)’H一NMR測定，反、順式產(chǎn)物比都大于98:2，產(chǎn)率有81一93%，純度81一93%。1.3.2五元雜環(huán)化合物庫的合成烯和炔的1，3一偶極環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建五元雜環(huán)的重要方法，溶液相和固相1，3一偶極環(huán)加成反應(yīng)都

4、有很多報道。NorriS等〔291首次報道了PGE支載的1，3一偶極環(huán)加成反應(yīng)，如圖1.19。修飾的PGE支載的端炔與各種單糖類衍生的疊氮化合物可順利地進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，在熱乙醇中用硼氫化鈉還原酷基可以從PGE上解離可獲得良好產(chǎn)率的區(qū)域異構(gòu)的三氮哇產(chǎn)物。后來，他們〔30]擴(kuò)展到把糖基疊氮化合物負(fù)載到EPG上，然后與各種端炔進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，又獲得了不同取代基的區(qū)域異構(gòu)的三氮哇產(chǎn)物。近來，Moltnei小組〔川也研究了PGE支載的疊氮與一些炔偶極子的環(huán)加成反應(yīng)，酸解得到了區(qū)域異構(gòu)的氮無取代基的三氮哇衍生

5、物，并測定了區(qū)域異構(gòu)化產(chǎn)物的比率，如圖1.20。毗哇琳是天然產(chǎn)物、感光材料、現(xiàn)代藥物和農(nóng)藥中最常見的結(jié)構(gòu)成份之一，具有多種重要的生理活性。我們課題組〔32〕報道了PGE支載的毗哇琳平行一鍋法合成，如圖1.21。從3種芳香醛和3種芳香臍縮合得到的蹤，不經(jīng)純化直接用氯胺T(CAT)氧化原位產(chǎn)生的睛亞胺與二種PGE支載的丙烯酸酷進(jìn)行一鍋法「3+2〕環(huán)加成反應(yīng)，甲醇鈉催化酷交換從PEG切割產(chǎn)物，獲得了一個18元模型毗哩琳化合物庫(3x3xZ)，環(huán)加成反應(yīng)是區(qū)域?qū)Ｒ坏?，產(chǎn)率69一91%，氣相色譜檢測純度達(dá)9

6、1一100%，該方法簡易可行。Gaarntii等〔劉研究了睛亞胺環(huán)加成到PEG支載的丙烯酞胺的反應(yīng)，也是區(qū)域?qū)Ｒ桓弋a(chǎn)率得到毗哇琳衍生物，如圖1.22。他們同時還報道了PGE支載的手心丙烯酞胺對1，3偶極環(huán)加成立體選擇性的誘導(dǎo)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)效果并不明顯，d_r值僅53:47。我們課題組〔34]用丁二酸配修飾的PGE連接炔丙醇和烯丙醇，分別跟各種氯代肪在有機(jī)堿存在下發(fā)生「+32]環(huán)加成反應(yīng)，從PGE堿式切割后以優(yōu)良產(chǎn)率和高純度獲得了異嚷哇和異嚷哩琳兩個化合物庫，如圖1.23。Jnada小組〔35〕利用

7、Mukaiymaa[3+2」環(huán)加成的方法研究了PGE支載的硝基烷烴，在苯基異氰酸酷存在下跟甲基乙烯基酮的環(huán)加成反應(yīng)，得到了PEG支載的異嗯哇琳，后者經(jīng)酶催化酮基立體選擇性還原和輕基選擇性酞化，然后從PGE解離獲得了旋光純的異嗯哇琳衍生物，這是合成天然產(chǎn)物BryostatinsCZ廠e27片斷的中間體。陳祖興小組〔36]最近報道了PGE支載的氮荀庫的合成，如圖1.24。PGE支載的原位產(chǎn)生的毗咤葉立德在溫和的條件下可與貧電子烯烴和炔烴發(fā)生「3+2」環(huán)加成，從EPG解離可以高產(chǎn)率(81一90%)得到氮

8、荀衍生物庫，這是一類有潛在高生理活性的雜環(huán)化合物。Janda等〔37j用PEG為支載體合成了一系列的3一取代氨基咪哇琳一2，4一二酮，它具有穩(wěn)定的五元環(huán)結(jié)構(gòu)，R‘，RZ為兩個可變位點(diǎn)，通過同步環(huán)化解離反應(yīng)可保持C一5的立體構(gòu)型保持，如圖1.25。usn等〔38〕報道了微波促進(jìn)的液相組合合成1，3一二取代乙內(nèi)酞脈庫，如圖1.26。在微波輻射下，氯乙酞氯負(fù)載到PGE上，跟各種伯胺反應(yīng)，得到的仲胺可與多種異氰酸酷偶聯(lián)，最后在溫和的堿性條件下可以實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)和切割。四步反應(yīng)J曾、共費(fèi)時僅需35