藥物分離工程之手性分離

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1、藥物分離工程之手性分離技術(shù)對映體的分離、分析在現(xiàn)代藥物化學(xué)、生物化學(xué)、合成化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)等領(lǐng)域的研究中具有非常重要的意義。在天然產(chǎn)物分離中的分離難度在于對映體的物理性質(zhì),化學(xué)性質(zhì),熱力學(xué)性質(zhì)極為相似,除非在手性環(huán)境(如手性試劑,手性溶劑)中才表現(xiàn)出差異。對外消旋體拆分就以此為依據(jù)。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效對映體為主。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別，但手性藥物的對映體進(jìn)入手性環(huán)境，將作為不同的

2、分子加以識別和匹配，在藥效學(xué)、藥物動力學(xué)和毒理學(xué)方面均存在對映體的選擇性作用。進(jìn)行手性研究，僅僅分析測定對映體的總濃度，不能反映兩者的差異，因此須采用能同時分析測定手性藥物各種對映體的色譜方法，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。一、色譜手性分離模式（一）薄層色譜手性拆分法分為TLC手性固定相拆分法和TLC手性流動相拆分法。主要用于定性分析。（二）氣相色譜手性拆分法適用于分離一些易揮發(fā)和穩(wěn)定性好的手性化合物如字敏等采用環(huán)肽（緣氨霉素）作為氣相色譜手性固定相,對幾種手性化合物進(jìn)行手性拆分,建立了用環(huán)膚作毛細(xì)管固定相

3、對手性化合物拆分的分離方法。（三）高效液相色譜HPI。C：此法是藥物分析的重要方法之一，其應(yīng)用遠(yuǎn)較GC廣泛。目前常用的方法有手性衍生化試劑法、手性流動相添加劑法及手性同定相法。3．1．1手性衍生化試劑法：一些手性化合物對映體的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有易衍生化的基團(tuán)，如氨基、羧基、羥基或巰基等，用手性試劑與其衍生化生成非對映異構(gòu)體，利非對映體在色譜系統(tǒng)中的羞速遷移使其得到分離，反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型蔗異越大，分離越容易。該法的優(yōu)點(diǎn)是衍生化后可用通用的非手性柱分離，而且可選擇衍生化試劑引入發(fā)色團(tuán)提高榆測靈敏度。缺點(diǎn)是操作復(fù)

4、雜、易消旋化；對衍生化試劑要求高；要求對映體的衍生化反應(yīng)迅速H反應(yīng)速率一致。如張春燕等№53采用2，3，4，6一乙?；籅—I)-g比喃葡萄糖基異硫氰酸酯為柱前手性衍生化試劑反相高效液相色譜法拆分了巴氯芬對映體。3．1．2手性流動相添加劑法：手性流動相添加劑是直接對藥物對映體進(jìn)行拆分的一種分離分析手段。其分離原理足在流動相中添加手性添加劑，使藥物對映體與加入到流動相中的手性添加劑間形成暫時的復(fù)合物，利用非對映體復(fù)合物的穩(wěn)定常數(shù)不同，以及在固定相上分配的差異，然后用非手性柱將其進(jìn)行拆分。其優(yōu)點(diǎn)在于不需對

5、樣品進(jìn)行衍乍化，可采用普通的色譜柱，手性添加劑可流出，也呵更換，同時添加物的可變范圍較寬。常用的手性添加劑有，手性包合物如環(huán)糊精、手性冠醚等；手性離子對試劑；金屬配體絡(luò)合物；手性氫鍵試劑；手性誘導(dǎo)吸附劑；手性蛋白(牛血清白蛋白、a。一酸性糖蛋白等)；氨基酸類、手性胺類、大分子抗生素等。如易大為等采用C，。反相柱，手性流動相為0．1％硫酸銅一0．15％L一苯丙氨酸溶液一甲醇，分離了氧氟沙星對映體。3．1．3手性固定相法：手性固定相法近年來發(fā)展迅速，是HPLC手性拆分常用的方法。本法是將手性試劑化學(xué)鍵合到

6、固定相上，與對映體形成非對映體復(fù)合物，根據(jù)其穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。手性固定相色譜的優(yōu)勢在于，①可用于多種外消旋體的拆分；②可以同時高收率地得到2種高旋光純度的對映體；③可以拆分一些特殊的外消旋體(如不能衍生化或易消旋的化合物，具有特殊手性結(jié)構(gòu)如螺旋或螺旋漿構(gòu)象的化合物)；④可實(shí)現(xiàn)大量制備。多年來用于色譜分離的手性固定相已有100多種，大致分為蛋白質(zhì)鍵合相、環(huán)糊精鍵合相、纖維素及多糖衍生物鍵合相、冠醚鍵合相、合成手性聚合物鍵合相、Pirkle型手性固定相及近年來發(fā)展起來的糖肽抗生素手性柱H0。。如宮麗

7、等纖維素鍵合0J@手性柱HPI。C法拆分了1，4--"氫吡啶類鈣拮抗劑對映體；尹燕杰〔1〕等以a，一酸性糖蛋白手性柱HPLC法拆分了奈哌地爾、消旋卡多曲、坦洛新等6種對映異構(gòu)體。高效液相色譜手性固定相拆分法。（1）蛋白質(zhì)類手性固定相使用范圍廣,易于得到,效果良好,可用于對酸,堿和中性對映體的拆分。（2）多糖及衍生物類手性固定相島的對映體可得到拆分（3）合成的光學(xué)活性聚酞胺類手性固定相（4）配體交換手性固定相。2.高效液相色譜手性流動相拆分法。在流動相中加入手性源試劑,同樣可進(jìn)行手性拆分,手性源有金屬配

8、合物、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、手性離子對試劑。阮宗琴等合成了三種磺化日一環(huán)糊精,并作為添加劑應(yīng)用于毛細(xì)管電泳的手性拆分中。53.手性衍生化法。當(dāng)某些藥物不宜直接拆分或需添加某些基團(tuán),以增加色譜系統(tǒng)的對映異構(gòu)體選擇性或?yàn)榱颂岣咦贤饣驘晒鈾z測的效果均可選用此法。金東月等以DBD2PyNCS為手性熒光衍生化劑反相高效液相色譜法分離了腎上腺素對映體。（四）毛細(xì)借電泳手性拆分法張鍇等〔2〕采用7種環(huán)糊精為毛細(xì)管電泳手性選擇劑，研究6種手性藥物的對映體分離，并探討了分離機(jī)制