骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進(jìn)展

骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進(jìn)展

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1、骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進(jìn)展中鐵二十局醫(yī)院腫瘤胸外科苗滿園惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀1.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥,幾乎所有惡性腫瘤均可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長(zhǎng),因此更多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會(huì)面臨治療的問題;4.盡管肺癌患者中位生存時(shí)間較短,由于肺癌的高發(fā)生率,但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引起注意的問題之一。骨轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤conroy(429例)乳腺癌:32%肺癌:22%前列腺癌:7.7%轉(zhuǎn)移癌國內(nèi)報(bào)道(陳曉鐘3270例)肺癌32.2%乳腺癌24.2%不明原因9.9%鼻咽癌5.2%結(jié)直腸癌4.3%胃癌3.9%前列腺癌

2、3%食管癌2.9%子宮頸癌1.6%甲狀腺癌1.4%腎癌1.3%其它消化道腫瘤0.73%軟組織肉瘤0.7%卵巢癌0.58%胰腺癌0.43%骨轉(zhuǎn)移死亡病例累計(jì)部位ClainA報(bào)告2000例脊柱69%骨盆41%股骨25%顱骨14%上肢骨10%~15%晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移1.在晚期乳腺癌可達(dá)70%;2.晚期前列腺癌可達(dá)85%;3.肺癌死亡病例中為26.3%。骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)形式成骨性病變10.6%前列腺癌膀胱癌15%乳腺癌溶骨性病變82.1%肺癌乳腺癌骨髓瘤混合型8.3%骨轉(zhuǎn)移后的危害形式骨痛高血鈣癥病理性骨折脊髓神經(jīng)壓迫(癱瘓)肢體活動(dòng)受限(運(yùn)動(dòng)功能障礙)總之,影響生活質(zhì)量,甚至死亡。由于惡性腫

3、瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件(SRE)骨骼相關(guān)事件(SRE)1.病理性骨折;2.為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進(jìn)行的放療;3.椎體骨折或壓迫;4.由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù);5.高鈣血癥。骨轉(zhuǎn)移的靶向性問題種子與土壤學(xué)說主要有兩個(gè)方面:(1)腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)特性,即腫瘤細(xì)胞具有演進(jìn)性,包括生長(zhǎng)加速、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等,與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。在單克隆性腫瘤的生長(zhǎng)過程中,會(huì)附加有基因突變,使得瘤細(xì)胞的亞克隆獲得不同的特性,結(jié)果形成腫瘤細(xì)胞群中并不是所有的瘤細(xì)胞均具有轉(zhuǎn)移的特性,轉(zhuǎn)移僅由其中一些具有轉(zhuǎn)移能力的瘤細(xì)胞所致;腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的粘附分子使其同骨小梁和基質(zhì)細(xì)胞相結(jié)

4、合;腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子;2)骨轉(zhuǎn)移與骨骼解剖學(xué)特性和骨骼的生物學(xué)特性有關(guān)。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為紅骨髓,這些部位血運(yùn)豐富,含有大量血竇,腫瘤細(xì)胞從血液中可以毫無阻礙地進(jìn)入并滯留在骨髓組織中;骨是大量生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)藏庫:生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子血小板衍生的生長(zhǎng)因子等脊柱靜脈系統(tǒng)位于硬脊膜和脊椎周圍,無靜脈瓣,有交通支與上、下腔靜脈相連。其血流緩慢甚至停滯或逆流;骨破壞的原因1.破骨細(xì)胞(osteoclasts)活性增加2.腫瘤細(xì)胞直接破壞骨組織破骨細(xì)胞作用強(qiáng)于腫瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞活性增加的證據(jù)1)電鏡掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位破骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞緊密相連,并存在特征性的破

5、骨細(xì)胞吸收間隙;2)雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細(xì)胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優(yōu)先選擇性作用于腫瘤引起的骨重吸收,減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。破骨細(xì)胞是骨破壞的中間環(huán)節(jié),腫瘤細(xì)胞是通過產(chǎn)生局部因子刺激破骨細(xì)胞活性增加而引起骨破壞。破骨細(xì)胞(osteoclasts)活性增加的原因甲狀旁腺相關(guān)蛋白PTH-rP)起重要作用;血漿中不存在,而存在于腫瘤組織周圍。證據(jù)有:(1)免疫組化發(fā)現(xiàn)在腫瘤的軟組織和骨轉(zhuǎn)移處PTH-rp過量表達(dá);(2)用乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉(zhuǎn)移模型證實(shí)骨轉(zhuǎn)移處腫瘤過多表達(dá)PTH-rP。用PTH-rP抗體中和治療后,骨溶解減輕,骨腫瘤負(fù)荷減少。可能是因

6、為骨組織對(duì)腫瘤細(xì)胞提供了合適的環(huán)境,增加了PTH-rP產(chǎn)生能力。這種作用的增強(qiáng)是通過骨組織重吸收時(shí)釋放的TGF-β有關(guān)。骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細(xì)胞作用的結(jié)果。2.骨髓微環(huán)境、骨髓瘤細(xì)胞、非惡性正常細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間相互作用、并由此產(chǎn)生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。1.NKkB(轉(zhuǎn)錄因子)RANK(kb受體活化因子)、RANKL(kb受體活化因子培基)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANK、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL、RANK是RANKL的受體,RANK需要NKkB激活,骨髓瘤細(xì)胞也可表達(dá)RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細(xì)胞間相互直接接觸。TN

7、F-α由單核細(xì)胞產(chǎn)生,在骨髓瘤病人骨髓培養(yǎng)液中水平較高,TNF-α能刺激破骨細(xì)胞生成,也刺激破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL。阻斷RANKL與RANK之間的反應(yīng)可減少破骨細(xì)胞的刺激,且能一定程度抑制腫瘤細(xì)胞。NKkB是IkB蛋白溶解產(chǎn)物。NKkB通過信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞核內(nèi)某些特異基因轉(zhuǎn)錄,這些基因是與增強(qiáng)骨吸收有關(guān)的基因,阻斷NKkB信號(hào)傳導(dǎo)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。2.OPG(osteoprotegerin)OPG(護(hù)骨素)是一種可溶性受體,制約RANKL與RANK不能結(jié)合。OPG與RAN

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