恩替卡韋立項技術調(diào)研報告

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1、一、基本情況中文名：恩替卡韋英文名：Entecavir化學名：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3CAS號：142217-69-4結(jié)構式：上市劑型：片劑0.5mg和1mg；分散片0.5mg和1mg適應癥：本品適用于病毒復制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。二、選題的目的與依據(jù)1、作用機制：本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能

2、夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如

3、果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，都會造成對恩替卡為的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）。2、臨床研究：核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到1×ULN的患者。服用本品1.0mg/天，持續(xù)48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥）,能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者HBV-DNA水平?；€時ALT水平異常的患者經(jīng)治療后，85%患者ALT水平復常。在

4、雙盲階段服用安慰劑的患者轉(zhuǎn)為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。3、品種優(yōu)勢目前被專家公認的乙肝抗病毒藥物一共兩大類，共五種，分別是干擾素類（普通干擾素、長效干擾素）和核苷類（拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋）。干擾素-α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點是不存在耐藥，有潛在的免疫介導的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時HBVDNA保持陰性的患者有機會得到持久的病毒學應答以及HBsAg消失。但是頻發(fā)的副作用和需要皮下注射是干擾素α的主要缺點。拉米夫定據(jù)III期臨床研究顯示，治療1年后，從14%～32%的病例中檢測到Y(jié)MDD變異株

5、。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表達作用弱，所以HBeAg轉(zhuǎn)陰率低。阿德福韋酯具有耐藥率較低的優(yōu)點，并且跟拉米夫定沒有交叉耐藥，對拉米夫定耐藥的病人比較好。但是有一個缺點，它的起效比較慢，對于比較重比較急的病人不太合適。另外，阿德福韋酯有潛在腎毒性作用。恩替卡韋與原有的核苷類似物比較具有抗病毒作用強、Qi效快副作用小、臨床耐藥率低的優(yōu)點，恩替卡韋能夠強效抑制HBV,并且具有高耐藥基因屏障。恩替卡韋使患者以單藥初始治療并維持長期療效，擺脫加藥換藥顧慮。最近公布的恩替卡韋治療5年的耐藥資料，在核苷初治患者中，治療5年時對恩替卡韋基因型耐藥累積發(fā)生

6、率為1.2%；在拉米夫定治療失效患者中，治療5年時對恩替卡韋基因型耐藥同時有病毒學反彈的累積發(fā)生率達43%。研究發(fā)現(xiàn)：新1代核苷類似物恩替卡韋經(jīng)臨床使用后與拉米夫定比較有以下的優(yōu)點：①恩替卡韋抗病毒治療具有高效Qi效快的特點，治療后8周即在HBVDNA定量上、肝功能上與治療前及拉米夫丁組差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。觀查到治療后24周、48周、72周與拉米夫丁組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）；②恩替卡韋治療72周未發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，但拉米夫定組72周中已有耐藥出現(xiàn)，表現(xiàn)為肝功能較前升高及HBVDNA再升高1例；③口服方便，治

7、療過程中患者依從性好，未發(fā)現(xiàn)不良反應。專家稱，恩替卡韋的抗病毒效力是拉米夫定的300倍。恩替卡韋的臨床療效優(yōu)于阿德福韋酯，從09年4月份剛剛結(jié)束的歐洲肝病年會上公布的最新研究數(shù)據(jù)看，與阿德福韋酯相比，恩替卡韋的降病毒能力更快、更強。早至治療第10天，恩替卡韋降病毒載量的幅度和阿德福韋酯相比有顯著的統(tǒng)計學差異；治療48周時，58％恩替卡韋治療的患者病毒載量下降到不可檢測水平，而阿德福韋酯對照組為19%。同時，現(xiàn)有的乙肝抗病毒藥物的耐藥數(shù)據(jù)顯示，在核苷初治患者中使用不同的藥物，在治療第4年的耐藥發(fā)生率分別為：拉米夫定為71％，阿德福韋酯為18

8、％，恩替卡韋低于1％。恩替卡韋能強效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心將其用作一線單藥治療。4、市場情況我國是被世界公認的“乙肝大國”。在我國，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的人數(shù)約