脂肪因子介導(dǎo)炎癥及胰島素抵抗關(guān)系

《脂肪因子介導(dǎo)炎癥及胰島素抵抗關(guān)系》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、脂肪因子介導(dǎo)炎癥及胰島素抵抗關(guān)系胰島素抵抗(IR)是一種慢性非特異性炎癥，這種炎癥由先天免疫所介導(dǎo)，由炎性因子.免疫系統(tǒng)及脂肪組織所共同參與。Hotamisligil等[1]在1993年第一次將肥胖定義為由不同炎性介質(zhì)所介導(dǎo)的低水平的系統(tǒng)性炎癥，從而揭示了由脂肪因子介導(dǎo)的炎癥也是導(dǎo)致胰島素抵抗疾病的關(guān)鍵因素之一。胰島素抵抗Reaven在1988年提出了胰島素抵抗的概念：正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，例如肌肉.脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用障礙，肝糖原的輸出增多。炎性因子和胰島素抵

2、抗6TNF-α：Hotamisligil在1993年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)存在于炎癥和肥胖之間的相關(guān)性炎性因子，它在肥胖老鼠模型的脂肪組織內(nèi)大量表達(dá)。當(dāng)肥胖老鼠缺失功能性的TNF-α或TNF受體可以改善胰島素敏感性。而TNF-α導(dǎo)致胰島素抵抗的主要在三個(gè)方面：①TNF-α可能會(huì)直接下調(diào)Glut4的基因表達(dá)[2]；②TNF-α可以影響胰島素信號(hào)的近端分子，增加IRS-1絲氨酸殘基上的磷酸化作用，使得具有多功能的“船塢蛋白”轉(zhuǎn)化為胰島素受體酪氨酸激酶的阻滯劑，繼而阻斷胰島素信號(hào)的下游區(qū)；③在脂肪組織中，TNF-α可降低FFA轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)以及增加lepti

3、n的合成。在肥胖和感染時(shí)，TNF-α減少從循環(huán)血攝取FFA，導(dǎo)致高脂血癥。IL-6：脂肪和肌肉組織是IL-6重要的來源地。在正常狀態(tài)下，脂肪組織提供10%～35%的IL-6，當(dāng)存在肥胖時(shí)，這個(gè)比例還將增加。這表明了在肥胖時(shí)，脂肪組織是增加的循環(huán)IL-6的主要來源。而來源于脂肪組織和肌肉組織的IL-6最主要的靶器官是肝臟。在鼠肝細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞如HepG2，IL-6可以阻斷胰島素受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素的活性，以及減少IRS-1酪氨酸的磷酸化。同時(shí)，IL-6阻斷胰島素信號(hào)下游區(qū)的片段，特別是糖原的合成。在脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞，IL-6可通過上調(diào)SO

4、CS蛋白的表達(dá)而導(dǎo)致胰島素抵抗[3]。6Leptin(瘦素)：Leptin屬于ob基因，主要由脂肪細(xì)胞分泌，同時(shí)也可在其他組織中呈現(xiàn)低度表達(dá)，如胃上皮和胎盤。Leptin的分泌和循環(huán)水平直接由BMI或是脂肪細(xì)胞數(shù)量所決定。Leptin的受體存在于下丘腦和外周組織，共有5種亞型，而起主要作用的是Ob-Rb。Leptin通過與受體結(jié)合，激活下丘腦旁路，即激活JAK-STATs旁路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在肥胖狀態(tài)下，低濃度或是正常水平的leptin，意味著leptin的產(chǎn)出減少，就類似于1型和2型糖尿病時(shí)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)一樣，因此出現(xiàn)高瘦素血癥和瘦

5、素抵抗。瘦素抵抗被證實(shí)在胰腺β細(xì)胞里，可以下調(diào)脂肪細(xì)胞-胰島素軸的效應(yīng)。高胰島素血癥促進(jìn)脂肪生成，導(dǎo)致機(jī)體分泌更多的胰島素。而其他的炎性因子例如TNF-α.IL-6等也參與leptin在脂肪組織和循環(huán)血中的表達(dá)。其他由脂肪細(xì)胞分泌的因子，如adiponectin.resistin.visfatin.omentin.vaspin.rbp-4在炎癥和胰島素抵抗中也發(fā)揮著重要的作用。炎癥通路和胰島素抵抗JNK：JNK屬于MAPK家族產(chǎn)物，具有3種亞型的絲/蘇氨酸激酶，包括JNK-1.JNK-2以及JNK-3。JNK-1和JNK-2在大量組織中表達(dá)

6、如肝臟.脂肪和肌肉等，而JNK-3只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。研究表明，JNK和胰島素抵抗存在著密切的關(guān)系。肥胖時(shí)，JNK的水平增加，導(dǎo)致IRS-1絲氨酸307位點(diǎn)磷酸化的水平增加，從來導(dǎo)致IRS-1酪氨酸磷酸化降低，出現(xiàn)胰島素信號(hào)通路受損，發(fā)生胰島素抵抗[4]。而JNK-1在胰島素抵抗發(fā)生過程中，發(fā)揮著重要的作用。JNK-1在TNF-α誘導(dǎo)下產(chǎn)生的胰島素抵抗，它的活性的不同取決于組織和細(xì)胞類型的不同，例如JNK-1缺失的肥胖老鼠，肌肉組織對(duì)于葡萄糖代謝并沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改善，相反，在肝臟中，使用JNK-1阻滯劑或是JNK-1缺失老鼠，可以明顯

7、的觀察到肝胰島素敏感性的改善。6IKKβ/NF-KB：細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB以及其上游區(qū)激酶IKKβ在肥胖導(dǎo)致的炎癥，和相關(guān)代謝性疾病中發(fā)揮著重要的作用。正常情況下，NF-KB和IKB結(jié)合，不表現(xiàn)生物活性。當(dāng)受到某些物質(zhì)例如LPS，細(xì)胞因子刺激下，導(dǎo)致IKKβ在絲氨酸位點(diǎn)177和181磷酸化，降低了IKB的水平，而由于IKB的消失，從而將NF-KB從細(xì)胞質(zhì)中釋放入細(xì)胞核內(nèi)。IKKβ導(dǎo)致胰島素信號(hào)受損，主要從兩個(gè)方面：第一，可以直接導(dǎo)致IRS-1的絲氨酸殘基的磷酸化；第二，通過磷酸化inhibitorof6NF-KB(IKB)，導(dǎo)致NF-K

8、B的活化。通過大劑量的阿司匹林治療，可以阻斷IKKβ的活化，改善胰島素的信號(hào)通路。在不同組織中，IKKβ/NF-KB功能也不盡相同。①肝內(nèi)IKKβ/NF-KB：許多NF-KB依賴