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《毛細(xì)管電泳法在手性藥物分析中的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文毛細(xì)管電泳法在手性藥物分析中的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究姓名:柴逸峰申請學(xué)位級別:博士專業(yè):藥物分析學(xué)指導(dǎo)教師:吳玉田;殷學(xué)平2002.5.1摘要摘要/f手性藥物的生物活性與其立體構(gòu)型密切相關(guān)。目前新藥研究的一個發(fā)展趨、勢是研制和生產(chǎn)光學(xué)純的藥物。手性藥物的研究已成為國際新藥研究的新方向之一,手性藥物分析在手性藥物研究中作用越來越重要,已成為國際上分析科學(xué)中的熱點和難點。目前在手性藥物分析中主要采用間接分析和直接分析。直接分析簡便、快速、準(zhǔn)確和可靠,其中V'。PLC法如今占主導(dǎo)地位,毛細(xì)管電泳法
2、呈上升趨勢。毛細(xì)管電泳是近20年來迅速發(fā)展起來的一種高效、快速、微量的分離分析方法。在毛細(xì)管電泳手性分析中,一般是將手性選擇劑又稱手性添加劑加入到分離緩沖液中,提供一個手性環(huán)境,由于一對對映體與手性選擇劑的作用強弱有差異,導(dǎo)致各自不同的電泳淌度,從而達(dá)到手性分離。環(huán)糊精是應(yīng)用最為廣泛的一種選擇劑,目前的CE的手性拆分研究主要集中于不同類型的環(huán)糊精、與不同類型的對映體藥物之間cE拆分的實驗研究,缺少機理和系統(tǒng)理論研究,一卜本文采用分子對接方法,確定環(huán)糊精和對映體包結(jié)過程,進而采用分子力學(xué)計算結(jié)合能,通過計算機
3、化的分子模型技術(shù)從微觀角度觀察環(huán)糊精與對映體的包結(jié)作用機制,研究量絲塑型熟堡,并用對映體之間結(jié)合能的差異,結(jié)合動/態(tài)結(jié)合的實際情況,預(yù)測手性拆分的可能性,并用cE實驗驗證。/研究得到結(jié)、果1.研究提出環(huán)糊精手性識別有別于著名的三點理論,為“多點結(jié)合,一點決定”。環(huán)糊精識別通過內(nèi)腔包含和外部結(jié)合,與對映體形成不同的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的可逆性包結(jié)物,內(nèi)腔的包含可以是多點結(jié)合,外部的結(jié)合可以是一點或多點,若能達(dá)到手性分離,至少在外部結(jié)合點上有一點作用必須有差異,而此作用點可以是手性碳上直接結(jié)合的基團,也可以是整個側(cè)鏈基團
4、。2.提出可以用環(huán)糊精手性拆分的對映體通常具有兩個主要結(jié)構(gòu)特征:1疏水骨架,芳香族化合物,如苯、丹磺酰、B.萘酰胺、巴比妥酸酯等等,其主要目的在于提高分子與環(huán)糊摘要精的結(jié)合能。2手性原子上連接有大的立體基團,保證有一定的范德華力立體作用。這保證了手性分離的異構(gòu)體之間存在一定的結(jié)合能差異,從而揭示手性分離的本質(zhì)。此外,還有兩個輔助因素:即疏水骨架上存在氫鍵供受體時,或側(cè)鏈上存在可以與環(huán)糊精形成氫鍵的基團,可以輔助性起到手性判別的作用。3研究表明環(huán)糊精包結(jié)對映體的結(jié)合能和結(jié)合能的差異值與實驗拆分有一定的相關(guān)性。
5、4.考察了CE手性分析的主要影響因素,實驗表明影響大小依次為,、CDs種類、DH、CDs的濃度和BGE的離子強度。P―r一一/同時,從藥物分析的角度和按其要求,開展了CE異構(gòu)體藥物分析應(yīng)用研究。建立了混合取代基.B-環(huán)糊精一毛細(xì)管電泳法分離測定麻黃堿和偽麻黃堿,對映體L-舒必利中D一型雜質(zhì)檢查,CD―MEKC法測定山茱萸中齊墩果酸和熊果酸的含量,羥丙基一B一環(huán)糊精.毛細(xì)管電泳法分離測定日夜百服寧片劑中的偽麻黃堿,以及TM順反異構(gòu)體的分離分析方法。CE在異構(gòu)體藥物分析應(yīng)用中分別選擇了對映體麻黃堿、偽麻黃堿、舒
6、必利;同分異構(gòu)體麻黃堿和偽麻黃堿,熊果酸和齊墩果酸;順反異構(gòu)體TM,系統(tǒng)的進行了分析方法建立和優(yōu)化的研究,并注意發(fā)揮CE的優(yōu)勢,上述所建立的方法涉及光學(xué)純藥物的雜質(zhì)檢查,原料/藥、中藥、復(fù)方西藥及化學(xué)中間體的含量測定法。偽目前cE在復(fù)雜對象的藥、物分析中應(yīng)用,提供了有益的示例和理論依據(jù)。拓寬了CE在異構(gòu)體藥物分析中的應(yīng)用范圍。應(yīng)用研究中舒必利光學(xué)純雜質(zhì)檢查的研究資料通過了藥監(jiān)局的
7、審評。r‘卜,一此外,本文合成5種8.CD衍生物作為CE手性選擇劑,為該類試劑研制和國產(chǎn)化,提供了有益的嘗試。同時,依據(jù)本實驗和
8、本學(xué)科相關(guān)工作的積累,提出和建立CE在藥物分析中研究和開發(fā)的一般策略。關(guān)鍵詞管電泳,環(huán)糊精,扮析,機理I,j/,/1要摘AbstractchiralofisrelatedtothestereoBioactivitydrugscloselystructures.Nowadaystheandofisthetrendofnewresearch.productionusagedrugsopticallypuredrugsTheonchiralhasoneofnewofnewresearchbecomedirecti
9、onsstudydrugsdrugsinofchiralimportanceinternationally.Analysisdrugs.wi也increasinginnowahotinternationalscience.research,ispharmaceuticalanalysistopicofAtchiralisachievedtwoanalysismainlybyapproaches:directpre