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《毛細(xì)管電泳法在手性藥物分析中的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文毛細(xì)管電泳法在手性藥物分析中的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究姓名：柴逸峰申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：藥物分析學(xué)指導(dǎo)教師：吳玉田;殷學(xué)平2002.5.1摘要摘要／f手性藥物的生物活性與其立體構(gòu)型密切相關(guān)。目前新藥研究的一個發(fā)展趨、勢是研制和生產(chǎn)光學(xué)純的藥物。手性藥物的研究已成為國際新藥研究的新方向之一，手性藥物分析在手性藥物研究中作用越來越重要，已成為國際上分析科學(xué)中的熱點和難點。目前在手性藥物分析中主要采用間接分析和直接分析。直接分析簡便、快速、準(zhǔn)確和可靠，其中V'。PLC法如今占主導(dǎo)地位，毛細(xì)管電泳法
2、呈上升趨勢。毛細(xì)管電泳是近20年來迅速發(fā)展起來的一種高效、快速、微量的分離分析方法。在毛細(xì)管電泳手性分析中，一般是將手性選擇劑又稱手性添加劑加入到分離緩沖液中，提供一個手性環(huán)境，由于一對對映體與手性選擇劑的作用強弱有差異，導(dǎo)致各自不同的電泳淌度，從而達(dá)到手性分離。環(huán)糊精是應(yīng)用最為廣泛的一種選擇劑，目前的CE的手性拆分研究主要集中于不同類型的環(huán)糊精、與不同類型的對映體藥物之間cE拆分的實驗研究，缺少機理和系統(tǒng)理論研究，一卜本文采用分子對接方法，確定環(huán)糊精和對映體包結(jié)過程，進而采用分子力學(xué)計算結(jié)合能，通過計算機
3、化的分子模型技術(shù)從微觀角度觀察環(huán)糊精與對映體的包結(jié)作用機制，研究量絲塑型熟堡，并用對映體之間結(jié)合能的差異，結(jié)合動／態(tài)結(jié)合的實際情況，預(yù)測手性拆分的可能性，并用cE實驗驗證。／研究得到結(jié)、果1．研究提出環(huán)糊精手性識別有別于著名的三點理論，為“多點結(jié)合，一點決定”。環(huán)糊精識別通過內(nèi)腔包含和外部結(jié)合，與對映體形成不同的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的可逆性包結(jié)物，內(nèi)腔的包含可以是多點結(jié)合，外部的結(jié)合可以是一點或多點，若能達(dá)到手性分離，至少在外部結(jié)合點上有一點作用必須有差異，而此作用點可以是手性碳上直接結(jié)合的基團，也可以是整個側(cè)鏈基團
4、。2．提出可以用環(huán)糊精手性拆分的對映體通常具有兩個主要結(jié)構(gòu)特征：1疏水骨架，芳香族化合物，如苯、丹磺酰、B．萘酰胺、巴比妥酸酯等等，其主要目的在于提高分子與環(huán)糊摘要精的結(jié)合能。2手性原子上連接有大的立體基團，保證有一定的范德華力立體作用。這保證了手性分離的異構(gòu)體之間存在一定的結(jié)合能差異，從而揭示手性分離的本質(zhì)。此外，還有兩個輔助因素：即疏水骨架上存在氫鍵供受體時，或側(cè)鏈上存在可以與環(huán)糊精形成氫鍵的基團，可以輔助性起到手性判別的作用。3研究表明環(huán)糊精包結(jié)對映體的結(jié)合能和結(jié)合能的差異值與實驗拆分有一定的相關(guān)性。
5、4．考察了CE手性分析的主要影響因素，實驗表明影響大小依次為，、CDs種類、DH、CDs的濃度和BGE的離子強度。P―r一一／同時，從藥物分析的角度和按其要求，開展了CE異構(gòu)體藥物分析應(yīng)用研究。建立了混合取代基．B-環(huán)糊精一毛細(xì)管電泳法分離測定麻黃堿和偽麻黃堿，對映體L-舒必利中D一型雜質(zhì)檢查，CD―MEKC法測定山茱萸中齊墩果酸和熊果酸的含量，羥丙基一B一環(huán)糊精．毛細(xì)管電泳法分離測定日夜百服寧片劑中的偽麻黃堿，以及TM順反異構(gòu)體的分離分析方法。CE在異構(gòu)體藥物分析應(yīng)用中分別選擇了對映體麻黃堿、偽麻黃堿、舒
6、必利；同分異構(gòu)體麻黃堿和偽麻黃堿，熊果酸和齊墩果酸；順反異構(gòu)體TM，系統(tǒng)的進行了分析方法建立和優(yōu)化的研究，并注意發(fā)揮CE的優(yōu)勢，上述所建立的方法涉及光學(xué)純藥物的雜質(zhì)檢查，原料／藥、中藥、復(fù)方西藥及化學(xué)中間體的含量測定法。偽目前cE在復(fù)雜對象的藥、物分析中應(yīng)用，提供了有益的示例和理論依據(jù)。拓寬了CE在異構(gòu)體藥物分析中的應(yīng)用范圍。應(yīng)用研究中舒必利光學(xué)純雜質(zhì)檢查的研究資料通過了藥監(jiān)局的
7、審評。r‘卜，一此外，本文合成5種8．CD衍生物作為CE手性選擇劑，為該類試劑研制和國產(chǎn)化，提供了有益的嘗試。同時，依據(jù)本實驗和
8、本學(xué)科相關(guān)工作的積累，提出和建立CE在藥物分析中研究和開發(fā)的一般策略。關(guān)鍵詞管電泳，環(huán)糊精，扮析，機理I，j／，／1要摘AbstractchiralofisrelatedtothestereoBioactivitydrugscloselystructures．Nowadaystheandofisthetrendofnewresearch．productionusagedrugsopticallypuredrugsTheonchiralhasoneofnewofnewresearchbecomedirecti
9、onsstudydrugsdrugsinofchiralimportanceinternationally．Analysisdrugs．wi也increasinginnowahotinternationalscience．research，ispharmaceuticalanalysistopicofAtchiralisachievedtwoanalysismainlybyapproaches：directpre
