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《海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中作用機(jī)制》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、海馬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中作用機(jī)制【摘要】創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumaticstressdisorder，PTSD）是指由于災(zāi)害、戰(zhàn)爭(zhēng)等引起的巨大痛苦導(dǎo)致的精神、身心癥狀的持續(xù)狀態(tài)或焦慮綜合征。研究表明海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要部位，在條件性驚恐反射的消退過(guò)程中起重要作用。PTSD患者海馬體積相對(duì)變小與神經(jīng)元凋亡有著密切聯(lián)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmicreticulum,ER)廣泛存在于真核細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成及合成后折疊、聚集的場(chǎng)所，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞鈣水平的場(chǎng)所。ER應(yīng)激在細(xì)胞凋亡中起
2、重要作用，就ER過(guò)度應(yīng)激導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及與凋亡相關(guān)蛋白的關(guān)系進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙;海馬;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是指由于災(zāi)害（如汶川地震[1,2]）、戰(zhàn)爭(zhēng)、恐怖事件等引起的巨大痛苦或受驚嚇、遭遇悲劇導(dǎo)致的精神、身心癥狀的持續(xù)狀態(tài)或焦慮綜合征，隨著戰(zhàn)爭(zhēng)、社會(huì)暴力、自然災(zāi)害等意外的增多，發(fā)生率也越來(lái)越高，因其發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，療效差等特點(diǎn)嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量而備受關(guān)注。海馬參與包含條件性驚恐反應(yīng)的情景學(xué)習(xí)。海馬損傷的病人學(xué)習(xí)記憶能力受損，但是條件性驚恐反應(yīng)并不受影響。81海馬區(qū)神經(jīng)元
3、變化海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷后，由于軸突不能再生，引起神經(jīng)細(xì)胞的萎縮、丟失和死亡。大多數(shù)影像學(xué)研究顯示，PTSD患者其海馬體積縮小[3]。正電子發(fā)射斷層掃描腦血流研究顯示，杏仁核、旁海馬結(jié)構(gòu)前部的活動(dòng)增強(qiáng)，而布羅卡皮層區(qū)和其他非邊緣皮質(zhì)區(qū)發(fā)生明顯的去活動(dòng)狀態(tài)，且扣帶前部不能被激活，表明了杏仁核的高反應(yīng)性，提示PTSD中邊緣皮質(zhì)尤其是海馬皮質(zhì)的代謝受到了明顯抑制[4]。PTSD患者的事件相關(guān)電位發(fā)生改變，其某些癥狀與注意能力受損有關(guān)[5]。PTSD患者的大腦形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能代謝模式發(fā)生異常，導(dǎo)致對(duì)創(chuàng)
4、傷性記憶的抑制能力減弱[6，7]。光鏡下神經(jīng)元凋亡細(xì)胞體積變小、變形，細(xì)胞膜完整，可見凋亡小體；電鏡下細(xì)胞質(zhì)濃縮，細(xì)胞核變小，染色質(zhì)濃縮并凝結(jié)成塊及邊集，凋亡晚期時(shí)大部分的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)都出現(xiàn)腫脹，多數(shù)線粒體、高爾基體擴(kuò)張、空泡樣改變，出現(xiàn)“暗神經(jīng)元”樣改變，表現(xiàn)為胞核及胞質(zhì)固縮，結(jié)構(gòu)致密，但核膜完整。2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ER是細(xì)胞加工蛋白質(zhì)和貯存Ca2+的主要場(chǎng)所，對(duì)應(yīng)激極為敏感，其功能紊亂時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集以及Ca2+平衡紊亂的狀態(tài)，稱為ER應(yīng)激。8ER應(yīng)激誘導(dǎo)caspase-12表達(dá)，同時(shí)也導(dǎo)致胞質(zhì)的c
5、aspase-7轉(zhuǎn)移到ER表面。Caspase-7激活caspase-12，激活的caspase-12可進(jìn)一步剪切caspase-3而引發(fā)細(xì)胞凋亡。ER應(yīng)激表現(xiàn)為ER腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白聚集以及Ca2+平衡紊亂，可激活未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)和Caspase-12介導(dǎo)的凋亡通路等信號(hào)途徑，既能誘導(dǎo)糖調(diào)節(jié)蛋白（glucose-regulatedprotein78kD,GRP78）、GRP94等ER分子伴侶表達(dá)而產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，亦能獨(dú)立地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ER應(yīng)激直接影響應(yīng)激細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸，如適應(yīng)、損傷或凋亡。2.1
6、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響因素理化因素如紫外線、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺如（氨基酸、葡萄糖或膽固醇缺如）、缺氧、氧化應(yīng)激、毒性物質(zhì)（如重金屬）等?；瘜W(xué)試劑如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+強(qiáng)烈釋放劑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶抑制劑、鈣離子載體（Ca2+ionophore）,共同機(jī)制是引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取/釋放Ca2+障礙或蛋白質(zhì)加工/運(yùn)輸障礙。2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的信號(hào)通路2.2.1未折疊蛋白反應(yīng)ER應(yīng)激激活的信號(hào)通路中重要一條是未折疊蛋白反應(yīng)(unfoldedprotein8response，UPR),是由于錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白質(zhì)不能按正常途徑出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)從而在其
7、腔內(nèi)聚集，是目前認(rèn)識(shí)得最為清楚的細(xì)胞器之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，涉及ER與胞核、核糖體和高爾基體等多種細(xì)胞器的信號(hào)傳遞。最早在單細(xì)胞生物酵母發(fā)現(xiàn)，其啟動(dòng)因子是ER的跨膜蛋白激酶（也是核酸內(nèi)切酶）?；A(chǔ)狀態(tài)下，Ire1p腔內(nèi)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78結(jié)合，當(dāng)錯(cuò)疊與未疊蛋白聚集時(shí)，GRP78轉(zhuǎn)為與這些蛋白結(jié)合，Ire1p被釋放并激活，剪接無(wú)翻譯活性的HAC1mRNA，使后者激活并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Hac1P，Hac1P結(jié)合靶基因的UPR元件從而引起UPR。哺乳動(dòng)物UPR的啟動(dòng)依賴于ER的跨膜糖蛋白ATF6（activatingt
8、ranscriptionfactor-6）酶解成為轉(zhuǎn)錄因子，ATF6激活UPR的關(guān)鍵所在是其結(jié)合UPR靶基因的順式作用元件--內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件（ERstressresponseelement,ERSE）。Lee的實(shí)驗(yàn)室從Hela細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)了一種可被ER應(yīng)激誘導(dǎo)表達(dá)、能與ERSE特異結(jié)合的復(fù)合物，命名為ER應(yīng)激反應(yīng)因子（ERstressrespons
