5位氟代嘧啶化合物合成

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1、5位氟代嘧啶化合物合成【摘要】具有特定結(jié)構(gòu)和實(shí)用價(jià)值的5-氟嘧啶類化合物作為一種重要的醫(yī)藥中間體越來越受到人們的關(guān)注。本論文主要研究的課題是采用工業(yè)原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯與其發(fā)生親核取代反應(yīng)制得丙酰氟乙酸甲酯，再與甲脒乙酸鹽縮合，采用適當(dāng)比例的混合溶劑提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用紅外光譜儀，熔點(diǎn)測(cè)定儀等對(duì)所取得的物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定?！娟P(guān)鍵詞】氟嘧啶；?；磻?yīng)；環(huán)合引言近年來，5氟嘧啶類化合物作為一種重要的醫(yī)藥中間體越來越受到人們的關(guān)注，以它們?yōu)榛A(chǔ)的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的進(jìn)展。5氟嘧啶環(huán)

2、的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其鹵代一直是合成上的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。鑒于嘧啶環(huán)的藥用活性及氟原子的特殊性質(zhì)，在嘧啶環(huán)上引入氟原子已成為合成新藥物的重要考慮因素。本文主要進(jìn)行的是5位氟代的嘧啶類化合物及其衍生物的合成方法和工藝研究，綜合考察各相關(guān)反應(yīng)的產(chǎn)率、反應(yīng)操作的難易程度和中間體的純度、性狀等各方面因素。1氟嘧啶類化合物的合成方法7目前5氟嘧啶類化合物的合成方法主要有三類：一類是從氟乙酸乙酯出發(fā)，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；另一類是直接對(duì)現(xiàn)有的氟嘧啶類化合物進(jìn)行烷基化、a-鹵代烷基化以及基團(tuán)的取代反應(yīng)；還有一類就是從2，

3、3，3，3-四氟丙酸甲酯出發(fā)，經(jīng)過一系列反應(yīng)最終得到產(chǎn)物。具體的合成方法舉例如下：1.1從氟乙酸乙酯出發(fā)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工業(yè)原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯與其發(fā)生親核取代反應(yīng)制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再與甲脒乙酸鹽縮合，采用適當(dāng)比例的混合溶劑提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羥基氯化、NBS溴代得目標(biāo)化合物（1）。合成路線如圖1所示：該合成路線工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)成本低、反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并保持了較高的產(chǎn)率，總收率為41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯價(jià)廉易得，除第一

4、步反應(yīng)收率較低以外，其余各步收率較為良好。其合成條件對(duì)設(shè)備要求不高，只要用脲和胍來替換第二步反應(yīng)中的脒，就可以分別得到不同的反應(yīng)中間體及產(chǎn)物。71.2從氟嘧啶類化合物出發(fā)2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)，氧化而得。合成路線如圖2所示。本實(shí)驗(yàn)的格氏試劑的制備中常用碘或碘鉀鹽作催化劑，然后采用1，2-二溴乙烷作為反應(yīng)引發(fā)劑。導(dǎo)致本反應(yīng)對(duì)溶劑要求高，使用前需經(jīng)過嚴(yán)格的純化，去除其中的過氧化物，水，醇，酸等雜質(zhì)。有副反應(yīng)產(chǎn)生，產(chǎn)物純化較為困難。且反應(yīng)中的原料2，4-二

5、氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶類化合物之一，原料難得昂貴，此方法適用于其氟嘧啶類化合物衍生物的分析合成。1.3從2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出發(fā)[4]該方法為：用2,3,3,3-四氟丙酸甲酯與醇鈉進(jìn)行醇解后酸化，在極性溶劑中進(jìn)行皂化水解，處理可得α-氟代丙二酸單酸或α-氟代丙二酸單酸鉀鹽，然后與酰胺化合物進(jìn)行?；磻?yīng)，極性環(huán)境下進(jìn)行環(huán)合即可得相應(yīng)的6-烷基-4-羥基-5-氟嘧啶。合成路線如圖3所示：圖3.6-乙基-4-羥基-5-氟嘧啶的合成路線如果將本例中的丙酰氯換成其他的酰氯化合物，則可制得與之相應(yīng)的6-烷基-4-羥基-5

6、氟嘧啶。本路線反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，而且各步收率都比較高，但是原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯的難得是本路線的一個(gè)關(guān)鍵。2從氟嘧啶類化合物的合成路線7本文是以合成一系列的5位氟代的嘧啶類化合物為目的，所以無需對(duì)此再進(jìn)行溴化反應(yīng)。本文采用上述合成方法中的第一種[1][2]，選用工業(yè)原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯與其發(fā)生親核取代反應(yīng)制得丙酰氟乙酸甲酯，再與甲脒乙酸鹽縮合，采用適當(dāng)比例的混合溶劑提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物（以丙酰氯為例：如6-乙基-4-羥基-5-氟嘧啶、6-乙基-2，4-二羥基-5-氟嘧啶等）。2.1丙酰氟乙酸甲酯

7、及其環(huán)合產(chǎn)物的合成在THF和氫化鈉條件下，氟乙酸甲酯和丙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)分液萃取后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得粗品丙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，丙酰氟乙酸甲酯在甲醇鈉-甲醇溶液中與甲脒乙酸鹽（鹽酸胍、脲、甲基異硫脲）在10℃以下反應(yīng)后室溫過夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗滌后，用12%HCl調(diào)pH弱酸至不產(chǎn)生沉淀，過濾后重結(jié)晶得到系列產(chǎn)物（6-乙基-4-羥基-5-氟嘧啶、6-乙基-2-甲硫基-4-羥基-5-氟嘧啶等）。具體路線圖解如圖4所示。2.2乙酰氟乙酸甲酯及其環(huán)合產(chǎn)物的合成在THF和氫化鈉條件下，氟乙酸甲酯和乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)分液萃取后，

8、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得粗品乙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，乙酰氟乙酸甲酯在甲醇鈉-甲醇溶液中與甲脒乙酸鹽（鹽酸胍、脲、甲基異硫脲）在10℃以下反應(yīng)后室溫過夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗滌后，用12%HCl調(diào)pH弱酸至不產(chǎn)生沉淀，過濾后重結(jié)晶得到系列產(chǎn)物（6-甲基-2-氨基-