xxx毒理試驗設計方案

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1、XXXXXXXXXXXXX毒理試驗設計方案SunnyRsGs2007年3月29日星期四實驗研究背景xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx1.急性毒性實驗急性毒性是指動物一次或24小時內(nèi)多次接受一定劑量的受試物，在一定時間內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應。其目的是為新藥的研發(fā)提供參考信息。LD50是評價藥物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對藥物進行急性毒性分級的基礎標準。故本方案中急性毒性試驗也主要設計了半數(shù)致死量（LD50）的測定。1.1半數(shù)致死量（LD50）1.1.1實驗動物小鼠（

2、xxxxxxxxxxxxxx提供）1.1.2實驗器材燒杯量筒小鼠灌胃器常用手術器材1.1.3實驗藥品xxxxxxxxxxxxxxxxxx（xxxxxxxxxxxxxxxx提供）蒸餾水1.1.4實驗周期18天1.1.5實驗操作⒈預試驗取小鼠10只，隨機分為5組。禁食不禁水12h后，第1組按10mg/ml濃度0．2ml／10g容量給藥；第2組按80％濃度0．2ml／10g容量給藥；第三組按60％濃度0．2ml／10g容量給藥；第四組按40％濃度0．2ml／10g容量給藥；第五15組按20％濃度0．2ml／10g容量給藥，每日2次。觀察給藥后24h內(nèi)小鼠有無死亡，以估計引起0～100%

3、的致死量范圍。⒉正式試驗⑴取小鼠50只，體重20±2g，雌雄各半，隨機分為5組，10只/組。⑵以初試劑量范圍，按等比級數(shù)增減，相鄰兩劑量比值r，設定5個劑量組。⑶按照設定的劑量組連續(xù)給藥14天，每天給藥后觀察1h內(nèi)小鼠的飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物、中毒反應（中毒反應的癥狀、嚴重程度、起始時間、持續(xù)時間、是否可逆）及死亡情況等并認真詳細做好記錄?？筛鶕?jù)附錄表1初步判定藥物可能的毒性靶器官。1.1.6實驗結果實驗結束將各組小鼠用藥、中毒死亡等情況填入下表并進行相關計算。急性毒性試驗結果見組別動物數(shù)(n)劑量(mg/kg)對數(shù)劑量（X）死亡率（P）P2LD50其他數(shù)據(jù)12345附

4、：本試驗統(tǒng)計計算按改良寇氏法公式計算LD50=log-1[Xm-i（ΣP-0.5）]LD50的95%可信限=log-1（X50±1.96Sx50）LD50的平均可信限=LD50±(LD50的95%可信限的高限-低限)/215Xm：最大劑量組劑量對數(shù)值i：相鄰兩組劑量高劑量與低劑量之比的對數(shù)(相鄰兩組對數(shù)劑量的差值)P：各組動物死亡率，用小數(shù)表示（如果死亡率為80%應寫成0.80）ΣP：各組動物死亡率之總和n：每組動物數(shù)Sx50=i×[(ΣP-ΣP2)/(n-1)]1/2Sx50：logLD50的標準誤X50=logLD501.1.7注意事項1.每天各劑量藥物現(xiàn)配現(xiàn)用（提前計算好，

5、以備）。2.小鼠灌胃一般每次不超過0.8ml/20g；給藥時應12h前禁食不禁水，使小鼠排空胃內(nèi)容物。3.預試驗要摸準藥物引起0和100%死亡率劑量的所在范圍。4.正式試驗時各劑量按等比級數(shù)分組，應避免最大劑量組的死亡小于80%，最小劑量組死亡率大于20%，否則須改用其他方法計算。5.室溫：20℃為宜。1.2最大耐受量（MLD）根據(jù)急性毒性實驗LD50結果，可確LD0、LD1(1％死亡率)劑量。因此MLD也可由LD0、LD1致死劑量范圍確定。2.長期毒性實驗長期毒性試驗是重復給藥的毒性試驗的總稱，描述動物重復接受受試物后的毒性特征，它是非臨床安全性評價的重要內(nèi)容。其主要目的應包括

6、以下五個方面：①預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質(zhì)、程度、劑量-15反應和時間-反應關系、可逆性等；②推測受試物重復給藥的臨床毒性靶器官或靶組織；③預測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍；④提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標；⑤為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考信息。2.1實驗動物大鼠，6-9周齡（xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx提供）2.2實驗器材全自動生化測定儀（xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx）燒杯量筒大鼠灌胃器常用手術器材2.3實驗藥品Xxxxxxxxxxxxxxx蒸餾水2.4實驗周期7個月2.5實驗操

7、作1.SD大鼠120只，雌雄各半，體重(100±lO)g，隨機分為4組，大、中、小劑量組和蒸餾水對照組，預飼養(yǎng)3d。2.按大劑量200mg/kg、中劑量100mg/kg、小劑量50mg/kg劑量連續(xù)給藥6個月，其中每周給藥6天，每周稱量大鼠體重1次，并且每周按體重增長調(diào)節(jié)每只大鼠給藥量；每天給藥前稱量每籠大鼠進食量1次，每天給藥后觀察1h內(nèi)大鼠的外觀體征（毛發(fā)濃密、光澤、清潔）、行為活動（步態(tài)靈敏）、腺體分泌（眼、鼻、口分泌有無異常）、呼吸排泄（呼吸頻率、糞便顏色等形狀正常否）等