普通肝素霧化吸入對(duì)急性肺損傷大鼠肺泡局部凝血及纖溶的影響

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1、普通肝素霧化吸入對(duì)內(nèi)毒素肺損傷大鼠肺泡局部凝血及炎性反應(yīng)影響的研究研究背景：急性肺損傷（acutelunginjury，ALI）是重癥監(jiān)護(hù)病房（intensivecareunit，ICU）常見的臨床綜合征，其病理生理發(fā)展過程的嚴(yán)重階段即為急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）。ALI/ARDS在膿毒癥（sepsis）患者中最為多見，發(fā)生率可達(dá)40﹪[1]，并且對(duì)危重癥患者的預(yù)后有著非常嚴(yán)重的影響，死亡率高達(dá)40﹪—60﹪[2]。ALI/AR

2、DS早期病理生理變化的主要特征是肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增加、通氣/血流比值失調(diào)、表面活性物質(zhì)失活和肺順應(yīng)性降低。除此之外，近些年的研究發(fā)現(xiàn)在肺泡局部還存在以凝血、抗凝與纖維蛋白溶解異常改變?yōu)樘卣鞯哪　Ｆ渲饕憩F(xiàn)為凝血亢進(jìn)、抗凝和纖溶活性受抑制以及纖維蛋白過量沉積，而肺泡的纖維蛋白沉積已成為ALI/ARDS和肺部感染的重要特征[3]。這種肺內(nèi)凝血病的范圍和程度還會(huì)隨著損傷嚴(yán)重程度而變化[4]。肺泡局部產(chǎn)生的促凝與抗凝因子存在不平衡，纖溶活性減弱以及滲漏到肺泡腔的含有纖維蛋白原的血漿蛋白共同導(dǎo)致了

3、肺泡內(nèi)纖維蛋白的沉積。炎癥反應(yīng)過程中會(huì)激活多種免疫細(xì)胞，并釋放促炎細(xì)胞因子，而由凝血激活，纖溶抑制引起的凝血病同樣也是炎癥反應(yīng)的特征。凝血病現(xiàn)已被認(rèn)為是膿毒癥的內(nèi)在變化，因此對(duì)凝血病的干預(yù)也就成為了膿毒癥病人治療時(shí)需要給予重視的途徑[5]。肺泡局部凝血的激活有證據(jù)顯示膿毒癥時(shí)凝血的激活主要是通過組織因子（TF）啟動(dòng)的[6,7]。正常情況下，僅有少量TF暴露于血液循環(huán)，但膿毒癥時(shí)由于血管壁完整性受到破壞，內(nèi)毒素、補(bǔ)體以及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)血細(xì)胞表達(dá)TF[8,9]，

4、使得TF大量增加并接觸到了血液。TF能結(jié)合并活化游離（F）Ⅶ因子，使其成為FⅦa因子，TF-FⅦa復(fù)合物再激活下游的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終活化凝血酶。然而，除促凝外Welty-Wolf等在靈長(zhǎng)類動(dòng)物的膿毒癥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TF-FⅦa復(fù)合物還能促進(jìn)ALI等器官損傷的發(fā)生[10]。更有研究證實(shí)TF-Ⅶ因子途徑介導(dǎo)了肺炎時(shí)肺泡內(nèi)凝血酶的活化[11]。凝血酶的主要功能是水解纖維蛋白原使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。雖然纖維蛋白是修復(fù)和正常創(chuàng)傷愈合過程中所必需的物質(zhì)，但它在血管外持續(xù)、過量的沉積則會(huì)產(chǎn)生眾多有害效應(yīng)。纖維蛋白能

5、交聯(lián)表面活性物質(zhì)并使其失活，造成肺泡萎陷和肺順應(yīng)性降低。它和其降解產(chǎn)物還具有很強(qiáng)的趨化作用，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞向肺部聚集，并增加肺血管通透性、影響炎癥細(xì)胞的遷移和增殖[12]。由于局部天然抑制因子的產(chǎn)生使得抗凝系統(tǒng)難以對(duì)抗增強(qiáng)的促凝活性。蛋白C（PC）系統(tǒng)是人體內(nèi)主要的內(nèi)源性抗凝系統(tǒng)，活化蛋白C（APC）可滅活Ⅴa、Ⅷa因子，還具有直接抗炎和抗纖維化作用。各種原因?qū)е碌腁PC減少在肺部急性炎癥的病理生理發(fā)病機(jī)制中均可見到[12]。纖溶酶原激活劑可活化纖溶系統(tǒng)溶解已形成的血凝塊，纖溶酶原激活抑制因子-

6、1（PAI-1）是其主要的內(nèi)源抑制劑。ALI/ARDS病人纖溶酶原激活劑和PAI-1的失衡造成了抗纖溶活性增強(qiáng)引起纖溶抑制造成肺泡腔內(nèi)的纖維蛋白無法被溶解，而持續(xù)大量堆積。凝血因子和炎癥介質(zhì)間有廣泛的相互作用，可互相調(diào)節(jié)[13]。肺內(nèi)的凝血異常也會(huì)促進(jìn)局部的急性炎癥反應(yīng)。纖維蛋白本身就具有促炎特性，可促使炎癥細(xì)胞聚集和炎癥因子釋放。另外，Ⅹa和TF-Ⅶa因子復(fù)合物可通過蛋白酶激活受體（PAR）的介導(dǎo)參與肺部的炎癥反應(yīng)過程。這種肺內(nèi)的凝血病與sepsis時(shí)全身血管內(nèi)發(fā)生的凝血異常類似。因此，通過肝素

7、等抗凝劑調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)的異常來阻止肺內(nèi)纖維蛋白沉積和具有促炎活性的凝血物質(zhì)產(chǎn)生，糾正血凝傾向，進(jìn)而改變肺泡局部的炎癥反應(yīng)進(jìn)程減輕肺組織損傷也就成為了治療ALI/ARDS的方向之一。目前已有部分研究結(jié)果支持肝素局部給藥能緩解ALI/ARDS動(dòng)物肺部損傷[]。在急性肺部炎癥和慢性間質(zhì)性肺病病人的支氣管肺泡灌洗液（BAL）中就經(jīng)常能夠見到在促凝血活性增強(qiáng)的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)纖溶活性下降。在各種ALI動(dòng)物模型中觀察到了肺泡中凝血平衡都具有較為一致的變化。肺泡腔局部凝血和纖溶的改變與膿毒癥病人全身所發(fā)生的變化非

8、常類似。大量研究資料表明凝血病是全身炎癥反應(yīng)情況下，尤其是膿毒癥的一種重要現(xiàn)象[]。在炎癥初始階段會(huì)釋放出高濃度的腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子。這些因子通過TF激活凝血，并刺激纖溶酶原激活抑制物的釋放來減弱纖溶活性。此外，膿毒癥時(shí)由于產(chǎn)生減少和降解增加造成天然抗凝物——活化蛋白C、抗凝血酶、組織因子途徑抑制物降低。研究目的：通過抗凝劑干預(yù)sepsis的ALI動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究探討普通肝素局部大劑量給藥能否起到預(yù)防和改善肺內(nèi)凝血、抗凝、纖溶異常以及