靜脈注射脂肪乳的制劑學(xué)研究進(jìn)展

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1、靜脈注射脂肪乳的制劑學(xué)研究（杭州）【摘要】目的為靜脈注射脂肪乳的工藝研究提供參考。方法通過查閱國內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)，對近幾年靜脈注射脂肪乳制劑學(xué)方面的研究進(jìn)行分析綜合。結(jié)果文獻(xiàn)表明靜脈注射脂肪乳是一些水溶性差的藥物的良好載體，影響其制劑質(zhì)量的因素主要有處方組成、制備方法等。關(guān)鍵詞：靜脈注射脂肪乳乳化劑制備方法一、靜脈注射脂肪乳的應(yīng)用現(xiàn)狀靜脈注射脂肪乳是以植物油、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水制成的穩(wěn)定的水包油型（O/W）乳劑，它的發(fā)展開始于人們對腸外營養(yǎng)的探索。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黃磷脂制成了劃時代的脂肪乳劑，為靜脈注射脂

2、肪乳的發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)[1]。由于能夠快速地補充機體能量和必需脂肪酸，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和人體脂肪組織的恒定[2]，靜脈脂肪乳劑在臨床上已經(jīng)廣泛地被自身不能通過嘴和脾胃得到充分營養(yǎng)的病人所接受。隨著臨床治療需要和制劑技術(shù)的發(fā)展，用脂肪乳作為藥物載體的給藥系統(tǒng)越來越受關(guān)注。臨床不少藥物水溶性差，注射給藥時常常需要采用潛溶劑（含有機溶劑）或使用大量的增溶劑，而使用潛溶劑的藥物在釋放過程中會引起藥物的再沉淀，并且有機溶劑會產(chǎn)生毒性，如許多增溶劑會引起生物膜形態(tài)的改變，造成組織損害。脂肪乳是這類藥物的良好載體,它主要是以脂肪油為軟基質(zhì)，將藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳

3、化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球中，通過乳球的包裹和保護(hù)作用，可延緩藥物的水解、氧化，提高藥物穩(wěn)定性和延長藥物作用時間。由于脂肪乳在體內(nèi)的分布具有特異性，可靶向遞送藥物，因此也是非常有益的藥物遞送系統(tǒng)，尤其是肝脾靶向藥物的良好載體[3]。二、影響靜脈注射脂肪乳制劑穩(wěn)定性的因素作為靜脈給藥制劑，靜脈注射脂肪乳必須是無菌、等張、不溶血、無熱原、無毒以及物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。脂肪乳是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的分散系統(tǒng)，隨著時間的推移它會出現(xiàn)相分離。因此，物理性質(zhì)穩(wěn)定是制備工藝中應(yīng)該關(guān)注的、最為重要的因素之一。乳劑穩(wěn)定可以定義為：脂肪乳維持初始粒徑分布而不出現(xiàn)相分離。影響靜脈

4、注射脂肪乳穩(wěn)定性的因素有很多，主要為處方組成和制備方法[4]。1.處方組成靜脈注射脂肪乳的基本處方組成為油相、水相和乳化劑。為了使制備的靜脈注射脂肪乳更加穩(wěn)定,處方中一般還需加入穩(wěn)定劑等附加劑。美國和法國的產(chǎn)品還加入少量抗氧劑dl-а生育酚，脂肪乳劑中添加適量維生素E對脂肪乳劑的穩(wěn)定性也具有保護(hù)作用，但含量不應(yīng)超過100mg/l[5]。1.1油相油相主要以大豆油為主，也有用80%橄欖油與20%大豆油的混合物作油相。GobelY等[6]研究發(fā)現(xiàn)橄欖油更適于制備早產(chǎn)兒用的脂肪乳。SeoYoungJeong[7]等用18種天然動植物油和蛋黃卵磷脂(PE)制備成O/

5、W靜脈脂肪乳劑?？疾觳煌挠拖鄬θ閯┝胶头€(wěn)定性的影響，結(jié)果相同條件下制備的乳劑粒徑依次為角鯊烯<大豆油<亞麻仁油；而乳劑的穩(wěn)定性為角鯊烯>大豆油>亞麻仁油，可見乳劑的穩(wěn)定性跟粒徑成反比。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳粒越小、穩(wěn)定性越大的乳劑體外釋放速度越慢；而乳粒越大，穩(wěn)定性越小的乳劑體外釋放速度越快，認(rèn)為可能是由于不穩(wěn)定乳劑中乳滴容易發(fā)生聚集和合并，導(dǎo)致溶解在油相中的藥物快速泄漏。1.2乳化劑乳化劑的選擇在很大程度上影響脂肪乳劑的穩(wěn)定性、生物利用度及藥物制劑特性。對乳化劑的要求是：應(yīng)具有高效的乳化能力，對人體應(yīng)無毒性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，能耐受高壓滅菌及長時間貯

6、存不分解等。用于研究的乳化劑品種很多，而實際用于制備靜脈脂肪乳的主要為卵磷脂和Poloxamer等少數(shù)幾種。1.2.1卵磷脂卵磷脂是從蛋黃或大豆中提取的天然磷脂的一種，是兩性化合物，其磷脂酰膽堿部分親水，脂肪酸甘油酯部分親油，在表面張力作用下，親脂端指向油滴，親水端向外形成微小的球狀體，將甘油三酯包裹在核心，形成穩(wěn)定的乳滴。Washington[8]比較了98%、80%和30%含量的不同卵磷脂的乳化效果和乳劑質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)80%含量的卵磷脂最適合乳劑制備。FumiyoshiIshii[9]等研究發(fā)現(xiàn)卵磷脂種類的選擇對乳劑粒徑有顯著影響：當(dāng)用不同種類合成飽和生化卵

7、磷脂(PC)作乳化劑時，所得乳劑的粒徑隨著PC?；溕咸荚拥脑黾佣龃螅饕怯捎谔兼湹脑鲩L降低了PC在水中的可分散性，但碳鏈太短會削弱乳化能力，一般認(rèn)為?；溕暇?-10個碳原子的卵磷脂最適合制備穩(wěn)定的O/W乳劑，既可以形成穩(wěn)定的雙分子層膜又具有較強的親水性[10]；用蛋黃卵磷脂(EYL)作乳化劑時，乳劑的粒徑隨著PC?；滐柡投鹊脑黾佣龃蟆Ａ硗?，不同的卵磷脂對乳劑安全性的影響程度也各不相同，有人提出乳劑和紅血球的溶血反應(yīng)跟制備乳劑的磷脂有關(guān)[11]。磷脂在乳劑中以兩種不同的狀態(tài)存在：一種是磷脂穩(wěn)定地覆蓋在油滴的表面；另一種是過多的磷脂像類脂質(zhì)體囊泡一

8、樣分散在水相中。有研究認(rèn)為乳劑的溶血作用是由分散在水