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1、大黃活性成分藥代動力學研究進展王磊1，2，張靜澤*通訊作者：高文遠，教授，博士生導師，主要從事中藥復方作用物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Tel/Fax：（022）87401895；E-mail:pharmgao@tju.edu.cn第一作者簡介：王磊（1971-），女，博士研究生，研究方向：中藥復方質(zhì)量標準研究。，高文遠1*（1.天津大學藥物科學與技術(shù)學院，天津3000722.天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠，天津300380）摘要：大黃為我國較為常用的中藥材，其活性成分的藥理作用廣泛，有關(guān)大黃中活性成分的藥代動力學研究開展的較早且較
2、為廣泛，相關(guān)研究涉及了單體，單味藥材，大黃復方以及體內(nèi)、體外等多方面。為此，本文總結(jié)了近年來大黃蒽醌類單體、大黃藥材提取物以及大黃復方給藥后主要成分代謝研究情況，為大黃作用物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究以及臨床用藥提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：大黃；藥代動力學；蒽醌類化合物大黃史載于?神農(nóng)本草經(jīng)?，為我國應用最為廣泛的重要中藥材之一。2010版藥典收載大黃RadixetRhizomaRhei為蓼科植物掌葉大黃RheumpalmatumL.、唐古特大黃R.tanguticumMaxim.exBalf.或藥用大黃R.officinaleBaill.的干燥
3、根和根莖。大黃性味苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)的功效[1]。主要活性成分包括大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等游離蒽醌及其苷類?，F(xiàn)代藥理學研究表明大黃中活性成分具有瀉下[2]、抗炎[3]、抗菌抗病毒[4]、降壓降脂[5]、抗腫瘤[6]等作用。對于大黃的相關(guān)研究較早也非常廣泛，其中涉及了活性成分分離分析、藥理學、毒理學以及藥代動力學等多方面，雖藥效學研究較為深入，但對大黃中主要成分藥代動力學的研究相對較為滯后，且尚無對大黃中主要活性成分體內(nèi)外代謝研究的系統(tǒng)報道。本文對大黃中蒽
4、醌類成分單體、大黃單味藥材給藥后主要成分藥代動力學特點、大黃復方給藥后藥材配伍對入血成分的影響以及體外代謝等研究進展進行綜述，為深入研究大黃的發(fā)揮藥效的作用物質(zhì)基礎(chǔ)以及指導臨床用藥提供可參考的科學依據(jù)。1.大黃蒽醌單體給藥后體內(nèi)代謝過程的研究大黃中的主要成分為蒽醌類化合物其中游離型蒽醌主要為蘆薈大黃素（aloe-emodin）、大黃酸（rhein）、大黃素（emodin）、大黃酚（chrysophanol）、大黃素甲醚（physcion）等；結(jié)合型蒽醌為蒽醌衍生物與葡萄糖結(jié)合成的苷，番瀉苷(Sennoside)A-F等[7]。
5、對于大黃中蒽醌類成分藥代動力學研究的較早，文獻中報道了蒽醌類單體經(jīng)不同途徑給藥后在體內(nèi)的代謝過程。到目前為止研究發(fā)現(xiàn)，對于大黃中成分的體內(nèi)代謝過程以Ⅰ相代謝為主，口服大黃煎劑后從大鼠的尿、膽汁、血樣中檢測到了113種成分[8]。大黃中的主要成分蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚單體給藥后體內(nèi)吸收速度較快，與血漿蛋白結(jié)合率較高，除以化合物原型入血吸收，蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚在體內(nèi)均會代謝生成大黃酸。1.1蘆薈大黃素實驗研究發(fā)現(xiàn)小鼠腹腔注射給予蘆薈大黃素20mg/kg，體內(nèi)血藥濃度最大值為654.6ng/mL[9]；大鼠口服灌
6、胃4.5mg/mL后發(fā)現(xiàn)，血藥濃度在1.5-3h范圍內(nèi)達到最高，且其濃度最高值在不同性別大鼠體內(nèi)存在差異，在雄鼠體內(nèi)為248ng/mL，而在雌鼠體內(nèi)可達441ng/mL[10]。給藥后血液中原型成分僅占10%，其進入體內(nèi)后迅速代謝為3種產(chǎn)物，其中以大黃酸為主要成分，另外為一種綴合物及一種未知成分。組織分布研究6發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素在肝、腎、小腸中的濃度明顯高于血液，同時發(fā)現(xiàn)在大鼠卵巢中濃度明顯高于睪丸。1.2大黃酸大黃酸在體內(nèi)以原型為主，在尿液和膽汁中檢測到2種代謝成分，由于該成分能被葡萄糖苷酸酶和硫酸酯酶水解因此判斷為大黃酸的綴合
7、物[11]。大黃酸給藥后入血吸收非常迅速，口服給藥后5min取血測定，即可檢測到大黃酸，且在體內(nèi)殘留時間較長。雄性大鼠灌服或靜脈注射大黃酸單體成分后，48h內(nèi)均可檢測到血液中的大黃酸含量；靜脈注射給藥2天后在組織中仍可檢測到大黃酸；口服給藥7天后仍可檢測到。單次腸道內(nèi)給藥大黃酸25mg/kg，收集5天內(nèi)尿樣及糞樣，大黃酸在尿液中回收率為37%，糞便中為53%。在組織中的血藥濃度明顯低于血液，以腦組織和睪丸最低，在腎臟中濃度最高[12-13]。1.3大黃素給家兔靜脈注射大黃素后發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)代謝過程屬于二室開放模型，AUC518n
8、g/mLmin，消除半衰期為227min；口服給藥后大黃素在血液中濃度較低；利用平衡透析法測定大黃素與血漿蛋白結(jié)合率，其結(jié)合率較高達到99.6%[14]。1.4大黃酚給家兔耳緣靜脈注射大黃酚10mg/kg后其體內(nèi)代謝過程更符合二室模型，其在體內(nèi)的分布較為迅速，T1/2α為9.
