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1、沈陽藥科大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目介紹共151頁第151頁1.新型抗腫瘤藥物半胱天冬酶-3酶原激動劑的研究適應(yīng)癥高表達(dá)Procaspase-3蛋白的惡性腫瘤患者項(xiàng)目簡介惡性腫瘤是導(dǎo)致死亡的主要疾病，它不僅給病人本身造成危害同時也給社會及其家人帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與精神負(fù)擔(dān)。研究表明，惡性腫瘤的一個最重要特征是由于細(xì)胞凋亡通路受阻而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞無限增殖，所以著眼于設(shè)計(jì)和尋找作用于細(xì)胞凋亡通路并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物已成為抗腫瘤藥物研究的一個熱門課題。在眾多凋亡相關(guān)蛋白中，處于凋亡途徑下游的Caspase
2、-3是凋亡途徑中最重要的最終執(zhí)行者，因此，尋找小分子Procaspase-3激活劑是抗癌藥物研發(fā)的一個重要方向。近年來，本課題組著眼于Procaspase-3這個重要的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)，建立了Procaspase-3激活劑的篩選平臺并發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208能激活Procaspase-3，對其體外抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)此化合物在納摩爾級就可以明顯抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長，且對正常細(xì)胞作用不明顯，選擇指數(shù)達(dá)到742。此外，荷瘤裸鼠的實(shí)驗(yàn)也證明了此化合物的抗腫瘤活性。這些結(jié)果顯示了
3、WF-208繼續(xù)作為抗腫瘤藥物研發(fā)的潛力。本項(xiàng)目將按照FDA新藥評審的要求完成以下工作：1）確立WF-208原料及制劑的制備工藝，完成中試工藝研究，并提供條件考察參數(shù)；2）研究建立該類藥物原料及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；3）闡明藥代動力學(xué)特點(diǎn)；4）闡明其抗腫瘤作用機(jī)制和特點(diǎn)；5）提供毒理學(xué)研究結(jié)果（包括動物急性毒性、動物長期毒性、特殊毒性和一般藥理學(xué)試驗(yàn)）；6）提供原料及制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。項(xiàng)目知識產(chǎn)權(quán)狀況目前抗腫瘤藥物半胱天冬酶-3酶原激動劑噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208等已經(jīng)申請國內(nèi)發(fā)明專
4、利一項(xiàng)，正在準(zhǔn)備申請PCT專利。沈陽藥科大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目介紹共151頁第151頁生產(chǎn)使用條件項(xiàng)目組已經(jīng)研究了一套噁二唑基哌嗪乙酰肼衍生物WF-208大規(guī)模制備條件，可以保證大規(guī)模生產(chǎn)。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，目前對危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療仍未能達(dá)到滿意的效果。隨各種致癌因素不斷增多，腫瘤患者人數(shù)不斷升高，我國每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)達(dá)到130萬。眾多的腫瘤患者提供了一個龐大的抗腫瘤藥物需求市場，上升平均幅度在20%以上
5、。臨床上應(yīng)用的大多數(shù)抗癌藥物為細(xì)胞毒制劑，具有低選擇性、毒副作用強(qiáng)和易產(chǎn)生抗藥性等缺點(diǎn)，市場競爭力較差。一些國外近年來開發(fā)上市的新品種，如長春瑞濱、雌莫司汀等因涉及到專利保護(hù)問題，只能依賴進(jìn)口以滿足臨床急需，費(fèi)用極高。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。我國“十五”期間的抗腫瘤藥物市場將具有驚人的發(fā)展?jié)摿?，研制和生產(chǎn)新型抗腫瘤藥物特別是作用于新作用靶點(diǎn)的抗腫
6、瘤藥物具有廣闊的市場前景。本項(xiàng)目綜合多項(xiàng)技術(shù)研究新型抗腫瘤藥物Procaspase-3激活劑WF-208，其抗腫瘤作用機(jī)理恰為促進(jìn)凋亡關(guān)鍵分子Procaspase-3激活，所以此藥物可能具有特異性強(qiáng)、效果佳、毒副作用小等特點(diǎn)，有望開發(fā)為一類抗腫瘤新藥。沈陽藥科大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目介紹共151頁第151頁據(jù)決策資源公司估計(jì)，到2010年整個抗癌藥物市場將超過120億美元。若WF-208能成功開發(fā)上市，作為具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類專利新藥，按其占抗腫瘤藥物市場份額1/20估計(jì)，其年銷售額可達(dá)6億美元，將成
7、為腫瘤治療領(lǐng)域中不可忽視的一股力量，不僅能夠?yàn)槟壳皣鴥?nèi)、外臨床上靶向抗腫瘤藥物增添一個新的品種，取得巨大的經(jīng)濟(jì)效益，還可為我國提供一個完全自行研制開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類專利新藥，為腫瘤患者帶來新的希望，兼具顯著的社會效益。目前進(jìn)度已完成原料藥的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、制劑研究、藥效學(xué)、作用機(jī)制及藥代動力學(xué)研究。下一步擬完成制劑穩(wěn)定性及毒理學(xué)研究。轉(zhuǎn)讓方式合作開發(fā)2.左旋鹽酸川丁特羅適應(yīng)癥治療支氣管哮喘。項(xiàng)目簡介左旋鹽酸川丁特羅[化學(xué)名：l-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁胺
8、基乙醇鹽酸鹽]是沈陽藥科大學(xué)研制的一種高選擇性b2腎上腺素受體激動劑，它屬于結(jié)構(gòu)新穎的2-苯基-2-胺基乙醇類化合物。前期工作已經(jīng)完成了合成實(shí)驗(yàn)室小試工藝、中試放大、主要藥效學(xué)、一般藥理、急性毒性和致突變試驗(yàn)等方面的研究內(nèi)容。合成工藝使用的手性試劑價格便宜且可回收再利用，收率高，光學(xué)純度達(dá)99％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。已經(jīng)確證左旋鹽酸川丁特羅的藥效及作用機(jī)理，即為選擇性β2受體興奮劑。急性毒性試驗(yàn)表明：左旋鹽酸川丁特羅急性毒性(ig468.3mg/kg，iv55.7mg/kg)較鹽酸川丁特羅急性毒性(
