-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究

《-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。

1、蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文3-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究第一章3-氨基雙取代氧化吲哚類(lèi)化合物的不對(duì)稱合成方法的研究進(jìn)展1.1前言氧化吲哚是一種廣泛存在于自然界中的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，很多具有生物活性的天然產(chǎn)物都含有這一結(jié)構(gòu)。而且此類(lèi)化合物通常具有內(nèi)源性和一定的生理活性，因而被認(rèn)為有潛在的藥用價(jià)值。隨著合成化學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，以氧化吲哚類(lèi)化合物的合成和應(yīng)用為目的的研究逐漸受到重視，合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家投入了很多努力并取得了一些有價(jià)值的成果[1]。其中值得關(guān)注的就是在藥物篩選過(guò)程中，依據(jù)氧化吲哚類(lèi)天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)的分子得到了重要應(yīng)用。多種含有氧化吲哚結(jié)構(gòu)的藥物相繼

2、被研發(fā)出來(lái)，例如由Pfizer公司研制開(kāi)發(fā)并于2006年上市的藥品Sunitinib(1)和由GSK公司開(kāi)發(fā)的藥物Requip（2）。臨床證實(shí)Sunitinib在治療腎癌和胃腸癌方面有極好的療效，因而在上市后迅速搶占了市場(chǎng)的主要份額；Requip由于可以有效緩解先天性帕金森癥所帶來(lái)的不適而長(zhǎng)時(shí)間地在市場(chǎng)同類(lèi)藥中占居主導(dǎo)地位（圖1.1）。圖1.1帶吲哚結(jié)構(gòu)的臨床用藥3,3’-雙取代氧化吲哚是一種重要的氧化吲哚類(lèi)化合物，可以作為特殊的雜環(huán)單元來(lái)構(gòu)建具有生物活性的天然產(chǎn)物和一系列具有藥理學(xué)活性的化合物(圖1.2)[2]。如圖1.2所示的幾種從夾竹桃科和茜草科植物中分離得到的生

3、物堿（3-7），它們都含有3位為螺環(huán)的雙取代氧化吲哚結(jié)構(gòu)。3位是非螺環(huán)季碳中心的氧化吲哚結(jié)構(gòu)同樣存在于很多藥理學(xué)活性的化合物中，如抗癌試劑8。另外，3-取代-3羥基氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元也廣泛存在于有廣譜生物活性的生物堿[3]（9-11），一些具有藥物活性的人工合成化合物中也有此種結(jié)構(gòu)，如SM-130686（12）。129蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文3-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究圖1.2一些帶有3,3’-雙取代氧化吲哚結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和生物活性的化合物3,3’-雙取代氧化吲哚除普遍具有良好的生物活性和藥理學(xué)活性外，還可以通過(guò)不同的合成策略轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的化合物，因

4、而在天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物的全合成上有重要的應(yīng)用[4]。鑒于3,3-雙取代氧化吲哚在天然產(chǎn)物合成、藥物和相關(guān)的化合物研發(fā)方面具有重要性，化學(xué)家們?cè)谶@類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱合成方面做了很多工作[2a,2c,2e,5]129蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文3-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究，目的就是為了合成足夠多的有用的天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物進(jìn)而進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)和構(gòu)效關(guān)系的研究，以期最終發(fā)展出新的醫(yī)療試劑或者重要的生物學(xué)工具。這些工作主要集中在對(duì)3,3’-螺環(huán)氧化吲哚和3-羥基氧化吲哚的不對(duì)稱合成研究上及其在相關(guān)天然產(chǎn)物的全合成應(yīng)用上。Carreira在2003[2b]年和Sche

5、idt在2007[2a]年分別對(duì)螺[吡咯烷-3,3’-氧化吲哚]模塊的合成方法進(jìn)行了綜述性總結(jié)。接著，Trost[5b]又對(duì)一些催化不對(duì)稱合成含氧化吲哚和吲哚螺環(huán)生物堿類(lèi)天然產(chǎn)物的文章進(jìn)行了總結(jié)。3-氨基雙取代氧化吲哚也是一類(lèi)重要的3,3’-雙取代氧化吲哚，同樣具有廣泛的生物活性和藥理學(xué)活性，并且已有被開(kāi)發(fā)成候選藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮作用的案例。例如，可以作為胃泌素受體拮抗劑的AG-041R（圖1.3-13）在研究胃癌細(xì)胞的凋亡方面起到了積極的作用[6];由法國(guó)Sanofi-Synthélabo公司研發(fā)的加壓素VIb受體拮抗劑SSR-149415（圖1.3-14），已經(jīng)作為

6、用于治療焦慮癥和抑郁癥的潛在藥物而進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段[7];在Science上報(bào)導(dǎo)的NITD609（圖1.3-15）由于其在抗瘧疾方面的優(yōu)異表現(xiàn)也成為了臨床候選藥[8]。因此3-氨基雙取代氧化吲哚的不對(duì)稱合成逐漸受到廣泛的關(guān)注。合成化學(xué)家和藥物學(xué)家發(fā)展了多種策略實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，下面一節(jié)將對(duì)這些合成策略做簡(jiǎn)單的總結(jié)。圖1.3帶有3-取代-3-氨基氧化吲哚核心結(jié)構(gòu)的臨床用藥或候選藥物1.13-氨基雙取代氧化吲哚的不對(duì)稱合成策略合成化學(xué)家和藥物學(xué)家為了在氧化吲哚骨架3位構(gòu)建帶有氨基的四取代碳手性中心，發(fā)展了多種不對(duì)稱合成方法。這些方法主要有：1)3-烷基單取代氧化吲哚的直接α氨

7、基化；2)3-氨基單取代氧化吲哚的直接α烷基化；3)手性誘導(dǎo)的或有機(jī)分子催化的不對(duì)稱親核加成；4)分子內(nèi)的偶聯(lián)反應(yīng)。除此之外，利用aza-MBH反應(yīng)、傅克反應(yīng)、多組分反應(yīng)以及不對(duì)稱環(huán)化等方法合成3-氨基雙取代氧化吲哚化合物的研究也有相關(guān)報(bào)道。下面對(duì)每種策略的結(jié)果、適用范圍等進(jìn)行簡(jiǎn)單的總結(jié)和討論。129蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文3-氨基雙取代氧化吲哚不對(duì)稱合成方法的研究1.1.13-烷基單取代氧化吲哚的直接α氨基化3-烷基單取代氧化吲哚的直接α氨基化通常是以3-烷基單取代氧化吲哚為親核試劑通過(guò)對(duì)不飽和的N原子進(jìn)行加成而實(shí)現(xiàn)的，已經(jīng)報(bào)道的這類(lèi)