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1、雙歧桿菌和轉基因雙歧桿菌在癌癥治療中的應用價值（第二軍醫(yī)大學南京軍醫(yī)學院分子醫(yī)學研究所）
摘要：作為機體腸道數量占絕對優(yōu)勢的生理性細菌，雙歧桿菌不僅對維持腸道的微生態(tài)平衡發(fā)揮重要功能，而且具有預防和抑制多種腫瘤生長的作用。最新的研究成果還發(fā)現，雙歧桿菌是癌癥基因治療的一個理想的導向載體。關鍵詞：雙歧桿菌腫瘤基因治療導向治療雙歧桿菌是棲居于人和動物腸道內的重要生理性細菌，為革蘭氏染色陽性無芽胞厭氧菌。雙歧桿菌被認為是一種馴化的非病原菌，與宿主和諧相處，在宿主腸道的微生態(tài)平衡中起重要作用。近年來的許多研究成果還證實，雙歧桿菌能通過增強機體的
2、免疫機能產生抗腫瘤作用；如將治療腫瘤的基因轉入雙歧桿菌，它就很可能成為腫瘤導向治療的理想載體。本文重點就雙歧桿菌在抗腫瘤治療的最新研究成果作一綜合報導。一．雙歧桿菌的微生態(tài)調節(jié)效應雙歧桿菌是人體腸道正常菌群中的優(yōu)勢菌種，主要分布在結腸粘膜表面，通過胞壁酸與腸粘膜上皮細胞相互作用密切結合，與其它厭氧菌一起共同占據腸粘膜表面，形成一個生物學屏障，構成腸道的定植抗力，阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。體外實驗證實，它對痢疾桿菌、傷寒桿菌、乙型付傷寒桿菌、變型桿菌、致病性大腸桿菌、產氣莢膜桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌以及某些真菌如白色念珠菌具有拮抗作用
3、。雙歧桿菌還可以合成多種維生素，如硫胺素、核黃素、尼克酸、吡哆醇、泛酸、葉酸、維生素B12等。這些維生素都是人體代謝必不可少的。當雙歧桿菌在腸道內數量下降時，宿主便發(fā)生不同程度的維生素缺乏癥。雙歧桿菌對食物中某些營養(yǎng)物質的吸收還具有促進作用，這是因為雙歧桿菌與其它厭氧菌產生的酸性環(huán)境有利于二價鐵、鈣及維生素D等的吸收。自由基和過氧化脂質被認為是機體在代謝過程中產生的對宿主細胞有害的物質，它們能加速細胞的衰老與死亡。雙歧桿菌具有能清除自由基及過氧化脂質的能力，因而能延緩細胞的衰老，起到延年益壽的作用。另外，革蘭氏陰性桿菌在腸道的過量繁殖會產生大
4、量的內毒素，被吸收入血流后可致內毒素血癥。這在臨床上常見之于胃腸道功能紊亂和腸道正常菌群失調的病人。如給病人補充雙歧桿菌活菌制劑，則可抑制革蘭氏陰性桿菌的過度增殖，使內毒素釋放量減少，從而降低了內毒素血癥的發(fā)生。十余年來，以雙歧桿菌為主要成分的微生態(tài)調節(jié)劑在國內外迅速崛起。市場上常見產品有麗珠腸樂、培菲康、金雙歧、三株口服液、昂立一號、回春生等。臨床上巳用于嬰幼兒保健、調整腸菌群失調、腸功能紊亂的治療以及慢性肝臟疾患的輔助治療等。二．雙歧桿菌的非特異抗腫瘤作用早在1978年Kohwi等將嬰兒型雙歧桿菌注射于皮下移植有MethA纖維肉瘤的小鼠瘤
5、體內，結果顯示它能顯著抑制該腫瘤的生長，并且其抗腫瘤活性隨接種細菌量的下降而下降。隨后，從雙歧桿菌的細胞壁中純化出3種成分即完整肽聚糖（wholepeptidoglycan,WPG）并證實將其中任何一種成分與瘤細胞混合接種到BALB/c小鼠皮下均能明顯抑制腫瘤生成。目前巳知，雙歧桿菌細胞壁中的WPG是一種生物反應調節(jié)劑，它們是雙歧桿菌發(fā)揮抗腫瘤作用的最主要成分。此外，雙歧桿菌還能預防多種化學致癌劑誘發(fā)的腫瘤發(fā)生。動物實驗結果證實，雙歧桿菌及促進因子對1、2-二甲基肼（DMH）和氧化偶氮甲烷（AOM）誘發(fā)的鼠結腸癌具有一定的預防作用，并能明顯抑
6、制2-氨基-3-甲基咪唑喹啉誘發(fā)的F344大鼠結腸癌、乳腺癌及肝癌的發(fā)生與發(fā)展。在動物實驗的基礎上，許多學者在臨床應用方面也作了很多有益的探索。Ishihara等將雙歧桿菌的WPG和IL-2、TNF-α、IFN-r及OK-432等生物反應調節(jié)劑注射到惡性黑色素瘤患者的皮膚轉移灶內，結果表明WPG能使腫瘤轉移灶縮小，效果與IFN-r相當，并且無任何毒副作用。另有分析提示，人大腸腺瘤與癌的發(fā)生與演進與腸中雙歧桿菌數量的減少具有一定的關聯(lián)，而陰道內雙歧桿菌的正常數量對預防和治療宮頸癌具有重要意義。目前認為雙歧桿菌主要是通過調整和激活機體的免疫系統(tǒng)來
7、發(fā)揮其抗腫瘤作用。很多研究表明，雙歧桿菌能激活和增強機體的免疫系統(tǒng)，特別是單核一巨噬細胞，NK細胞和B淋巴細胞，而對T淋巴細胞則無直接作用。被激活的單核一巨噬細胞能合成和分泌IL-1、IL-6，TNF-α和IFN-r等一系列淋巴因子和一氧化氮（NO），從而顯著增強宿主的抑瘤能力。由于該菌為生理性細菌，對宿主無致病性，所以它較目前巳在臨床上廣泛應用的其它非特異性生物反應調節(jié)劑如OK432、卡介苗等更具有優(yōu)越性。三．雙歧桿菌作為腫瘤基因治療和導向治療的載體腫瘤的導向治療是指應用一種有一定特異性的載體，把藥物或其它殺傷腫瘤細胞的物質選擇性地運送到腫
8、瘤部位，以期降低毒性，提高療效。隨著淋巴細胞雜交瘤技術的發(fā)展，可以得到高度特異性單克隆抗體（單抗），大大促進了導向藥物的研究。人們將它形象地比擬為生物導彈或導彈藥物
