星形膠質(zhì)細胞：生理和病理

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1、摘要：星形膠質(zhì)細胞是一種特殊的膠質(zhì)細胞，其數(shù)量超過神經(jīng)元數(shù)量的五倍以上。均散的分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），并在健全的CNS中發(fā)揮許多重要并且復(fù)雜的功能。星形膠質(zhì)細胞可以通過一個稱作反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的過程對CNS各種形式的損傷做出反應(yīng)，這也成為CNS結(jié)構(gòu)性病變的一個病理特征。最近，在確定反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的功能和機制方面以及確定星形膠質(zhì)細胞在CNS疾病和病癥中的作用方面取得了較大的進展。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的分子庫已經(jīng)確定。轉(zhuǎn)基因小鼠模型用來研究體內(nèi)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞和膠質(zhì)瘢痕形成的具體方面。星形膠質(zhì)細胞被確定參與特定臨床病例實體。反應(yīng)性星形膠質(zhì)

2、細胞增生不是一個簡單的全或無現(xiàn)象，而是由特定的信號控制的時情況而定的細微的、逐漸的、連續(xù)的變化。這些變化發(fā)生在基因表達的可逆性改變和保護細胞和組織結(jié)構(gòu)的細胞肥大，組織結(jié)構(gòu)重排的持久瘢痕形成。越來越多的證據(jù)指向反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生在因為缺失正常的星形膠質(zhì)細胞功能或者擁有不正常的功能引起的CNS疾病中起著主要或者促進作用。本文概述了（1）在健全CNS中星形膠質(zhì)細胞的功能。（2）反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞和膠質(zhì)瘢痕形成的機制和功能。（3）反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞可能導(dǎo)致或者促進特定CNS疾病和損傷的路徑。引言：普遍的觀點認為星形膠質(zhì)細胞在那些臨床疾病和CNS結(jié)構(gòu)性病變研究中的

3、生物學(xué)和病理學(xué)機制（1）在神經(jīng)組織中，星形膠質(zhì)細胞支持膠質(zhì)細胞成分（2）反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞是病變組織可信的和敏感的標(biāo)志。星形膠質(zhì)細胞或者反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的功能失調(diào)可能促成臨床信號或者機制的呈現(xiàn)，導(dǎo)致一般考慮不到的CNS組織的病理學(xué)變化的發(fā)生。然而，這些觀點逐漸改變，對星形膠質(zhì)細胞的生物學(xué)和病理學(xué)研究的興趣逐漸增加。在過去的25年里，星形膠質(zhì)細胞在健全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負責(zé)各種各樣的復(fù)雜的和重要的功能，包括通過神經(jīng)回路在突觸傳遞和信息加工的主要作用。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生和膠質(zhì)瘢痕形成的機制和功能逐漸被闡明。越來越多的實體證據(jù)指出缺少正常的星形膠質(zhì)細胞的功能或

4、者增加不正常的功能，促進了疾病的進程和在許多星形膠質(zhì)細胞導(dǎo)致的臨床和病理學(xué)機制中起到主要作用。本文總結(jié)了最近的進展（1）正常組織中星形膠質(zhì)細胞的功能（2）反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的變化、機制、功能和影響（3）反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞在各種CNS疾病和病癥中的外在和潛在的作用。健全中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細胞生物學(xué)基本星形膠質(zhì)細胞形態(tài)19世紀末期以來，星形膠質(zhì)細胞被分為兩種主要的亞型，纖維型和原漿型，這基于它們的細胞形態(tài)和解剖位置的不同。這兩種主要的分類到今天還在沿用。原漿型分布在整個灰質(zhì)，第一次被證實是用經(jīng)典銀浸漬法，呈現(xiàn)出幾個分支上面又分出很多細小的分支在一個球面上的

5、形態(tài)（Fig.1a）。纖維性星形細胞被發(fā)現(xiàn)分布在整個白質(zhì)，呈現(xiàn)出很多長纖維的形態(tài)。古典和現(xiàn)代的神經(jīng)解剖學(xué)研究表明，這兩個的星形膠質(zhì)細胞亞型與血管有廣泛的接觸。(Fig1a.b)20世紀中期的電子顯微鏡分析顯示了原漿型星形膠質(zhì)細胞突起籠罩突觸和纖維型星形膠質(zhì)細胞突起接觸郎飛結(jié)，這兩種類型的星形膠質(zhì)細胞在相鄰的星形膠質(zhì)細胞的末端突起形成間隙連接。星形膠質(zhì)細胞這些形態(tài)特征和它們的功能聯(lián)系總結(jié)在（Fif2a）分子標(biāo)記物和蛋白質(zhì)特征免疫組化技術(shù)可以在單細胞水平檢測到特異性分子標(biāo)記物，是健康和病理組織識別和鑒定細胞的重要工具。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的表達成為免疫組

6、化過程中識別星形膠質(zhì)細胞的特異性標(biāo)記物。然而，重要的是發(fā)現(xiàn)作為星形膠質(zhì)細胞的特異性標(biāo)記物GFAP合適的用途和局限性。GFAP是第一種獨立的蛋白質(zhì)高度集中在多發(fā)性硬化癥患者的脫髓鞘性斑塊，并發(fā)現(xiàn)免疫組化與斑塊或者其他病理環(huán)境下的活動性星形膠質(zhì)細胞相關(guān)。本著這一鑒定模式，GFAP的表達可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所激活的大部分而非全部的星形膠質(zhì)細胞的靈敏且可靠的標(biāo)志物。（Fig3）然而，GFAP對于靜息狀態(tài)下的星形膠質(zhì)細胞來說不是絕對的標(biāo)記物，一般情況下，在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織或者原理CNS病變的組織中不能檢測到免疫組化標(biāo)記物。（Fig3a,4a）盡管在健康的CN

7、S中可以通過免疫組化檢測到許多星形膠質(zhì)細胞的GFAP，但是與多個標(biāo)記物（包括轉(zhuǎn)基因受體蛋白）進行的雙重標(biāo)記中可以清楚的看到健康的CNS組織內(nèi)許多成熟的星形膠質(zhì)細胞不表達檢測水平的GFAP，GFAP表達的星形膠質(zhì)細胞呈現(xiàn)出區(qū)域性和局部變異，這是通過大量的細胞間和細胞內(nèi)信號分子動態(tài)調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。GFAP已被廣泛的研究。GFAP是中間纖維蛋白中的一種，中間纖維蛋白包括波形蛋白、巢蛋白及其他蛋白，在很大程度上具有細胞結(jié)構(gòu)功能。轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，GFAP的表達在轉(zhuǎn)基因小鼠健康的CNS內(nèi)大部分星形膠質(zhì)細胞的正常形態(tài)和功能的不是必要的，但是對活動性星形膠質(zhì)細胞增生和膠質(zhì)

8、瘢痕的形成過程是必要的。GFAP包括GFAPα，β，