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1、細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13細胞周期調控機制細胞周期檢查點的分子機制吳家睿13《生物工程進展》1999,Vol.19,No.4細胞周期檢查點的分子機制吳家睿(中國科學院上海生物化學研究所 上?！?00031)摘要
2、細胞在長期的進化過程中發(fā)展出了一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量的檢查機制,通常被稱為細胞周期檢查點(checkpoint)。當細胞周期進程中出現異常事件,這類調節(jié)機制就被激活,及時地中斷細胞周期的運行,待細胞修復或排除了故障后,細胞周期才能恢復運轉。根據“質量控制”的內容,可將細胞周期檢查點分為三種。第一種負責查看DNA有無損傷,稱為DNA損傷檢查點;第二種負責DNA復制的進度,稱為本文圍DNA復制檢查點;第三類是管理染色體的正確分配與否,稱為紡錘體組裝檢查點。繞檢查點工作的這三個方面對其分子機制作一個簡單的論述。關鍵
3、詞 細胞周期 檢查點 DNA復制 DNA損傷 染色體分配 細胞周期最主要的任務是將其基因組DNA在DNA合成期(S期)完整地復制成兩份拷貝,然后在分裂期(M期)將這兩份拷貝正確無誤地分配給兩個子代細胞。如果在這一任務的完成過程中產生的錯誤沒有得到及時糾正,那么將導致基因組的不穩(wěn)定和變異。對單細胞生物而言,其后果是導致細胞增殖能力下降或細胞死亡。對多細胞生物而言則通常是引起腫瘤。細胞在長期的進化過程中發(fā)展出了一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量的檢查機制,通常被稱為細胞周期檢查點(check-這是一類負反饋調節(jié)機制。當細胞
4、周期point)。進程中出現異常事件,如DNA損傷或DNA復制受阻,這類調節(jié)機制就被激活,及時地中斷細胞周期的運行,待細胞修復或排除了故障后,細胞周期才能恢復運轉。根據“質量控制”的內容,可將細胞周期檢查點分為三種。第一種負責查看DNA有無損傷,稱為DNA損傷檢查點(DNAdamagecheckpoint);第二種負責DNA復制的進度,稱為DNA復制檢查點(DNAreplicationcheck-point);第三類是管理染色體的正確分配與否,稱為紡錘體組裝檢查點(Spindleassemmblycheckpoint),因為染色體
5、的分配主要依賴于紡錘體的作用。近幾年來,在檢查點如何工作的分子機制的研究方面已有了許多進展。本文試圖圍繞檢查點工作的這三個方面作一個簡單的論述。1 DNA損傷檢查點檢查點工作的第一步是發(fā)現問題。一般認為,DNA損傷的出現可以迅速地激活DNA損傷檢查點。由于DNA損傷可以發(fā)生在細胞周期的任一個時期,包括G1期、S期、G2/M期中,且DNA損傷有許多種類,所以存在多種探測DNA損傷的手段。它們可以在不同的時期對特定的DNA損傷進行檢測。在酵母細胞中,DNA鏈的斷裂和單鏈DNA的形成可以產生損傷起始信號,由至少兩類檢查點蛋白進行感知。一
6、類是Rad9;另一類是Rad24,Rad17,Mec3和Ddc1。最新的研究發(fā)現,Rad9蛋白在DNA損傷的情況下,被Mec1和Tel1激酶磷酸化,然后與Rad5133蛋白結合[1]。研究者通過雙雜交和免疫共沉淀等方法揭示,Rad17,Mec3和Ddc1形成蛋白復合體,其功能受Rad24的調節(jié),即位于Rad24的下游。Rad24能與DNA復制的輔助蛋白RFC上的亞基Rfc2結合[3]。因此,Rad24可能與RFC形成探測器,一[2]旦發(fā)現損傷,就將Rad17,Mec3和Ddc1復合體引到損傷的DNA上,并啟動下游的檢查點反應。哺乳
7、動物細胞的DNA損傷探測方式現在并不清楚,但因為許多酵母檢查點蛋白質都有其哺乳動物同源蛋白質,所以人們認為檢查點的分子機制在進化過程中是很保守的。因此,哺乳動物細胞的DNA損傷探測器可能與酵母的相似。蛋白質的磷酸化級聯反應是細胞最主要的信號傳導和控制機制。同樣,細胞周期檢查點也把蛋白質的磷酸化級聯反應作為其信號傳遞的主要方式。Rad3蛋白是在裂殖酵母細胞中負責檢查點工作的一種蛋白激酶。一旦DNA發(fā)生損傷,Rad3就能磷酸化下游的Chk1激酶,而[4,5]Chk1又進一步磷酸化Cdc25磷酸酯酶。在芽殖酵母中也存在類似的磷酸化途徑。
8、DNA的損傷可以導致Mec1蛋白激酶對Ddc1和Rad9的磷酸化[1,6]。磷酸化的Rad9可以結合在Rad53激酶的FHA2區(qū)域上,并磷酸化Rad53激酶,從而使Rad53可以磷酸化下游的效應分子[7]。在哺乳動物細胞里,DNA損傷同樣也是引起上
