細胞周期調控29144

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1、細胞周期調控cellcycleregulation細胞增殖周期，簡稱細胞周期(cellcycle)，是指連續(xù)分裂的細胞從上一次有絲分裂結束開始到下一次有絲分裂結束為止所經歷的整個序列過程。這個過程所需要的時間稱為細胞周期時間。細胞周期細胞周期周而復始地進行著，這種周期性的重復過程受到嚴格地控制，使得不同的細胞周期事件在空間和時間上相互協(xié)調。研究背景細胞周期的檢驗點細胞周期蛋白CDK及其調控生長因子、癌基因和抑癌基因細胞周期與腫瘤內容提要一、研究背景1.MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用1960年，Masui和Marke

2、rt研究爪蟾卵母細胞，提出了成熟卵母細胞中存在一種促成熟因子（maturationpromotingfactor，MPF）。Rao和Johnson(1970、1972、1974)以Hela細胞為材料，發(fā)現(xiàn)M期細胞具有某種促進間期細胞進行分裂的因子，即促細胞分裂因子(mitosis-promotingfactor，MPF)。2.cdc基因LelandHartwell、PaulNurse分別以不同的酵母為實驗材料，發(fā)現(xiàn)了許多與細胞分裂有關的基因(celldivisioncyclegene，CDC)。如芽殖酵母

3、的cdc28、裂殖酵母cdc2基因。進一步研究發(fā)現(xiàn)：P34cdc2與P34cdc28是同源物，二者本身并不具有激酶活性，只有當其與有關蛋白結合后，其激酶活性才能夠表現(xiàn)出來。例如：P34cdc2必須與另一種蛋白P56cdc13結合后才具有激酶活性。3.cyclin1983年TimothyHunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過程中兩種蛋白質的含量隨細胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成，G2/M時達到高峰，M結束后突然消失，在下一個周期中又重復這一消長現(xiàn)象，故命名為周期素或周期蛋白(cyclin)。隨后cy

4、clin很快被分離和克隆出來，證明其廣泛存在于從酵母到人類等各種真核生物中，而且在功能上存在互補性。4.MPF－P34cdc2－Cyclin？？1988年M.J.Lohka純化了爪蟾的MPF，經鑒定由34KD和45KD兩種蛋白組成，二者結合可使多種蛋白質磷酸化。1990PaulNurse進一步的實驗證明P34實際上是P34cdc2的同源物，P45是cyclinB的同源物，而且，對于P34cdc2的活性而言，cyclin是必需的。從而將細胞周期三個領域的研究聯(lián)系在一起。MPF=P34cdc2(CDK1)+C

5、yclinB（催化亞單位）（調節(jié)亞單位）TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001"fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle"LelandHartwellTimothyHuntPaulNurse二、細胞周期的檢驗點1989年，Hartwell通過構建酵母細胞突變模型證實了細胞周期檢驗點（checkpoint）的存在，并首次提出檢驗點的概念。細胞周期的運行，是在一系列檢驗點的嚴格檢控下進行的，它保證前一個事件完成之后

6、，才啟動下一個事件，檢查點是細胞的錯誤監(jiān)測機制。G1/S檢驗點：在酵母中稱start點，在哺乳動物中稱R點(restrictionpoint)，控制細胞由靜止狀態(tài)的G1進入DNA合成期，相關的事件包括：DNA是否損傷？細胞外環(huán)境是否適宜？細胞體積是否足夠大？S期檢驗點：DNA復制是否完成？G2/M檢驗點：是決定細胞一分為二的控制點，相關的事件包括：所有DNA都正確復制了嗎？DNA是否有損傷？細胞體積是否足夠大？中-后期檢驗點（紡錘體組裝檢驗點）：所有染色體都排列在紡錘體上了嗎？任何一個著絲點沒有正確連接到

7、紡錘體上，引起細胞周期中斷。三、細胞周期蛋白細胞周期蛋白cyclin，也稱周期素，指合成和降解與細胞周期相關，并能與相應的CDK形成復合物的一類蛋白。cyclin的種類繁多，目前從芽殖酵母、裂殖酵母和各類動物中分離出的周期蛋白有30余種，在脊椎動物中為A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等，分別參與細胞周期中不同時相的調節(jié)。人類細胞周期蛋白線性結構示意圖實心方框代表“cyclinbox”，方框代表“destructionbox”圓形框代表PEST序列cyclinbox：各類周期蛋白均含有

8、一段約100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白盒(cyclinbox)，介導周期蛋白與CDK(cyclin–dependentkinase)結合。cyclinA、B近N端含有一段由9個氨基酸殘基組成的破壞框（destructionbox）RXXLGXIXN，參與由泛素介導的周期蛋白的降解。cyclinC、D、E不含破壞框，但C端含有PEST（脯氨酸－谷氨酸－絲氨酸－蘇氨酸）序列，與該類蛋白的更新有關。（一）G1期細胞周期蛋白（G