β受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用

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1、β受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用【關(guān)鍵詞】β受體阻滯劑慢性心力衰竭治療慢性心力衰竭（ChronicHeartFailure,CHF）是由于各種病因?qū)е碌男募p害而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致心臟泵功能衰竭所形成的一組嚴重的臨床綜合征，是各種器質(zhì)性心臟病終末階段的主要臨床表現(xiàn)。它正在成為21世紀最重要的心血管病癥。其發(fā)病率在逐年快速增長，且預(yù)后差，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相仿[1]。所以改善心衰患者的預(yù)后已經(jīng)成為慢性心衰治療的主要目標，也是抗心衰藥物臨床研究的熱點。β受體阻滯劑具有抗高血

2、壓、抗心肌缺血、抗心律失常等多種藥理作用，但用于CHF患者曾經(jīng)存在較大爭議。1975年瑞典學(xué)者將β受體阻滯劑首先應(yīng)用于擴張型心肌病伴心動過速和嚴重充血性CHF患者，發(fā)現(xiàn)患者運動耐量改善[2]。近年來多個大型臨床研究結(jié)果證實了β受體阻滯劑對改善CHF患者預(yù)后的重要作用，目前β受體阻滯劑已經(jīng)成為慢性心力衰竭治療的基礎(chǔ)用藥之一。1β受體阻滯劑的定義及分類β腎上腺素受體阻滯劑（β-adrenoceptorblockers）是指能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥競爭β受體，從而拮抗其β型擬腎上腺作用的藥物。

3、β受體阻滯劑根據(jù)其選擇性分為非選擇性的(β1、β2受體阻斷藥)和選擇性的(β1受體阻斷藥)兩類。非選擇性β受體阻滯劑對β1、β102受體都有競爭性的阻斷作用，如普萘洛爾（propranolol）、納多洛爾（nadolol）、索他洛爾（sotalol）、噻嗎洛爾（timolol）、吲哚洛爾（pindolol）。選擇性β受體阻滯劑是指對β1受體有更強的親和力，有美托洛爾（petoprolol）、阿替洛爾（atenolol）、艾司洛爾（esmolol）、醋丁洛爾（acebutolol）等。另外還有部分藥物對α、β受

4、體均有不同程度的阻斷作用，所以具有外周擴血管活性，但其選擇性不強，對β受體的阻斷作用要強于對α受體的阻斷作用，如拉貝洛爾（labetalol）、卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾（bucindolol）、阿羅洛爾（arotinolol）、氨磺洛爾（amosulaol）等。根據(jù)有無激活反應(yīng)可分為有內(nèi)在擬交感活性及無內(nèi)在擬交感活性兩類，有內(nèi)在擬交感活性的主要有拉貝洛爾、吲哚洛爾、醋丁洛爾等，尤其以吲哚洛爾的內(nèi)在擬交感活性最強，主要表現(xiàn)在激動β2受體方面[3]。2β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的機制心力衰竭時

5、心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細胞的損傷，并且慢性的腎上腺素能系統(tǒng)持續(xù)、過度的激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)，這是CHF發(fā)生發(fā)展主要的病理生理機制[4]。β1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2和α受體，因此對抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質(zhì)毒性尤其是通過β1受體介導(dǎo)的心臟毒性作用成為β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的主要機制。另外β受體阻滯劑能通過減慢心率、延長心室充盈時間和冠狀動脈舒張期灌注時間，減少心肌耗氧量，抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的游離脂肪酸釋放，改善心肌能量代謝，從而明顯增加左心室射血分數(shù)（LVEF）和改善心功能，這是β受體阻

6、滯劑能顯著改善心衰患者臨床癥狀的主要原因之一。此外β10受體阻滯劑還有抗高血壓、抗心肌缺血、抗心律失常、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、抗氧化、抗平滑肌細胞增殖等，通過阻斷這些導(dǎo)致心衰加重的因素來發(fā)揮其保護心臟的作用。β受體阻滯劑初期對心功能有明顯的抑制作用，LVEF降低，但長期治療（＞3個月），則LVEF增加，治療4—12個月，能降低心室肌重構(gòu)和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應(yīng)被認為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)”效應(yīng)。β

7、受體阻滯劑走出了“短期”、“藥理學(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長期治療的“生物學(xué)”效應(yīng)，降低了慢性心力衰竭患者的死亡率和合并癥發(fā)生率，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例[5]。3可改善慢性心衰患者預(yù)后的β受體阻滯劑迄今已超過20000人參加的20個以上的β受體阻滯劑和安慰劑隨機對照試驗，結(jié)果一致顯示：長期β受體阻滯劑治療能改善臨床癥狀和左室功能，降低死亡率和住院率，此外還能顯著降低猝死率41%-44%，故2007年中國《慢性心力衰竭診斷治療指南》（簡稱中國2007心衰治療指南或指南）將β受體阻滯劑作為Ⅰ類A級

8、推薦。但并不是所有的β受體阻滯劑都能用于心衰的治療，不同的β受體阻滯劑對心血管疾病的治療有所區(qū)別，如阿替洛爾雖然能降血壓，但缺乏心血管保護作用[7]。近年來的多個大型臨床試驗研究結(jié)果顯示，截至目前為止有確切證據(jù)支持的、能發(fā)揮如上所述改善心衰患者遠期預(yù)后的β10受體阻滯劑為數(shù)并不多。20世紀90年代中晚期三個全球大規(guī)模針對慢性收縮性心衰的大型β受體阻滯劑試驗：CIBIS-Ⅱ[7]、MERIT-HF[8