無菌制劑gmp實(shí)施指南-吹灌封-隔離技術(shù)章節(jié)

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1、20.吹-灌-封技術(shù)【法規(guī)要求】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：第五章吹灌封技術(shù)第十七條吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱吹灌封）設(shè)備是一臺(tái)可連續(xù)操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器。第十八條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)符合A/B級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。第十九條因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清潔和在線滅菌

2、的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。歐盟GMP中對(duì)吹灌封技術(shù)的表述：吹氣/灌裝/密封系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱吹/灌/封）是一套專用的機(jī)械設(shè)備，連續(xù)操作，從一個(gè)熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封，整個(gè)過程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。用于無菌生產(chǎn)的吹/灌/封設(shè)備本身裝有A級(jí)風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)區(qū)要求著裝的條件下，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹/灌/封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境

3、中。因此項(xiàng)技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意以下幾個(gè)方面：設(shè)備的設(shè)計(jì)及設(shè)備的驗(yàn)證、在線清洗和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。FDA無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范附錄2中對(duì)吹灌封技術(shù)的表述：吹灌封三合一（BFS）技術(shù)是由機(jī)器自動(dòng)以單一的工序完成容器的整個(gè)吹塑、產(chǎn)品的灌裝和封口的連續(xù)過程。BFS裝置所在環(huán)境的空氣等級(jí)應(yīng)該達(dá)到100，000等級(jí)（ISO8）或更高標(biāo)準(zhǔn)，這取決于BFS機(jī)器的設(shè)計(jì)和房間的環(huán)境。在無菌產(chǎn)品或無菌原料暴露的過程中（例如：形成塑坯、塑坯成型或灌裝），應(yīng)使用高效來過濾空氣

4、或由膜過濾的無菌空氣。在關(guān)鍵區(qū)域的空氣質(zhì)量應(yīng)該達(dá)到100級(jí)的微生物標(biāo)準(zhǔn)（ISO5），一個(gè)設(shè)計(jì)良好的BFS系統(tǒng)通常應(yīng)達(dá)到100等級(jí)（ISO5）的微粒子水平。人員經(jīng)過培訓(xùn)后，穿上相應(yīng)的潔凈服才能進(jìn)入BFS裝置的相應(yīng)區(qū)域。【背景介紹】吹塑、灌裝、密封（簡(jiǎn)稱吹灌封）設(shè)備是一臺(tái)可連續(xù)操作，將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器。該技術(shù)為先進(jìn)的無菌處理技術(shù)之一，圖20-1是此技術(shù)的簡(jiǎn)單過程示意圖：圖20-1吹灌封技術(shù)過程示意圖吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）設(shè)備可全自動(dòng)運(yùn)行，縮短了停機(jī)時(shí)間。整臺(tái)設(shè)備的運(yùn)行設(shè)計(jì)理念是盡可能少地使用操作人員，從而

5、減少管理成本，提高設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。每臺(tái)設(shè)備一般都將在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）整合在系統(tǒng)中，大大增加了設(shè)備的生產(chǎn)工作時(shí)間，提高了機(jī)器運(yùn)行效率，從而直接為用戶節(jié)約了生產(chǎn)成本，增大了收益?！炯夹g(shù)要求】用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)符合A/B級(jí)區(qū)的式樣，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及

6、結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。20.1工藝流程【實(shí)施指導(dǎo)】A.藥液配置B.采用吹瓶-灌裝-封口三合一設(shè)備進(jìn)行無菌灌裝；這是整個(gè)生產(chǎn)過程的關(guān)鍵，其過程是將聚乙烯（PE）小瓶的吹瓶、灌裝、封口三個(gè)步驟集中在一個(gè)操作過程中完成。整個(gè)過程是在無菌條件下，也就是在B級(jí)背景的A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成的。要點(diǎn)有：l設(shè)備應(yīng)具有潔凈空氣系統(tǒng)，潔凈空氣主要用于塑坯的支撐空氣、瓶體，成型空氣、藥液灌裝系統(tǒng)等。設(shè)備帶有時(shí)間壓力定量灌裝系統(tǒng)，用來保證裝量準(zhǔn)確；l塑坯壁厚應(yīng)控制系統(tǒng)，保證瓶壁均勻；l真空系統(tǒng)，保證

7、灌裝管路剩余藥液的吸除，密封性完好；另外，設(shè)備自身應(yīng)配備0.2um除菌過濾器、管坯的空氣過濾器及無菌空間的空氣過濾器、設(shè)備能實(shí)現(xiàn)CIP/SIP。圖20-2潔凈空氣系統(tǒng)——無菌風(fēng)的全過程保護(hù)圖20-3時(shí)間壓力定量灌裝系統(tǒng)，保證裝量準(zhǔn)確圖20-4無菌灌裝空間C.容器的快速切斷及分離；灌裝完畢的塑料容器從吹瓶-灌裝-封口三合一設(shè)備送出時(shí)，組成塑料瓶帶，連續(xù)不斷地被送出三合一設(shè)備，進(jìn)入快速分離系統(tǒng)后，進(jìn)入后面的傳送帶上。這一過程稱為“快速切斷及分離”。D.成品的漏液測(cè)試；隨后，成排的小瓶通過傳送帶的輸送，進(jìn)入檢漏機(jī)，由檢漏機(jī)對(duì)其進(jìn)行是否存有泄漏部位的完整性檢測(cè)。E.貼

8、簽包裝沒有明顯的特殊要求，參見15.3