gmp無菌制劑實(shí)施指南

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1、無菌制劑GMP實(shí)施指南14.6過濾除菌14.6過濾除菌本節(jié)旨在提供系統(tǒng)的方法對(duì)除菌過濾工藝進(jìn)行選擇和驗(yàn)證。除菌過濾過程中的關(guān)鍵設(shè)備為除菌（級(jí)）過濾器，對(duì)其進(jìn)行的具體確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目的相關(guān)原理和要求等，將在以下14.6.1~14.6.3中詳細(xì)闡述。按照不同藥品分類，需要、推薦、可選和評(píng)估后確定是否進(jìn)行的確認(rèn)和驗(yàn)證項(xiàng)目，總結(jié)為下表。項(xiàng)目應(yīng)用于非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品的過濾每種型號(hào)除菌級(jí)過濾器選型的確認(rèn)（由過濾器生產(chǎn)商完成）每種型號(hào)除菌級(jí)過濾器的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌截留試驗(yàn)數(shù)據(jù)與完整性檢測(cè)數(shù)值的關(guān)聯(lián)推薦

2、推薦每種型號(hào)除菌級(jí)過濾器的溶出物分析推薦推薦構(gòu)成過濾器的各種材料的生物安全性推薦推薦每批除菌級(jí)過濾器的確認(rèn)（由過濾器生產(chǎn)商完成）每批除菌級(jí)過濾器抽樣進(jìn)行細(xì)菌截留標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，并確認(rèn)與完整性檢測(cè)數(shù)值關(guān)聯(lián)的持續(xù)有效推薦推薦出廠前每支完整性檢測(cè)推薦推薦抽樣進(jìn)行濾出液質(zhì)量確認(rèn)，例如：pH、內(nèi)毒素、總TOC和潔凈度抽樣進(jìn)行濕熱滅菌耐受測(cè)試推薦推薦工藝驗(yàn)證細(xì)菌截留需要可選溶出物需要需要化學(xué)兼容性需要可選產(chǎn)品潤濕的完整性可選可選吸附評(píng)估評(píng)估很多生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)，在最終滅菌前，為控制微生物污染水平，使用過濾器對(duì)最終滅

3、菌前的產(chǎn)品進(jìn)行過濾。此時(shí)，不論該企業(yè)采用了何種過濾器，包括精度（標(biāo)稱）為0.45μm的過濾器、0.2μm的微生物污染控制過濾器，甚至0.2μm除菌級(jí)過濾器，因?yàn)檫@些過濾器的使用目的都是在最終滅菌之前對(duì)微生物污染水平進(jìn)行控制，而不是作為產(chǎn)品生產(chǎn)過程中最后一步的滅菌手段，對(duì)這些過濾器的工藝驗(yàn)證要求，低于非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾過程中所使用的除菌級(jí)過濾器。無菌制劑GMP實(shí)施指南14.6過濾除菌14.6.1除菌級(jí)過濾器的驗(yàn)證/細(xì)菌截留【法規(guī)要求】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：附錄1無菌藥品第九十條對(duì)可最

4、終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22mm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。第九十一條與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。第九十三條除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

5、過濾工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力；任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第九十四條同一規(guī)格和型號(hào)的過濾器，應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。編者理解：在這里法規(guī)要求的第一個(gè)要點(diǎn)是在采用除菌過濾方法時(shí)，首先確認(rèn)采用的過濾器為“除菌級(jí)”的，即“除菌過濾器”。達(dá)到此要求后，除菌過濾法中的其它無菌保障措施才有意義。定義過濾器是否為除菌級(jí)，需要依據(jù)過濾器的微生物截留能力，并完成相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方法確認(rèn)和工藝驗(yàn)證。而過濾藥液所用的時(shí)間、流速、溫度、濾出總

6、量、過濾器二側(cè)壓力（壓差）、藥液對(duì)微生物的生存性的影響和過濾器的重復(fù)使用等情況，都是可能影響過濾器細(xì)菌截留能力的重要因素，需要在驗(yàn)證過程中考慮并確證。【背景介紹】除菌過濾是指除去流體中微生物的工藝過程，該過程不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。包括液體和氣體除菌過濾。藥品生產(chǎn)中采用的除菌過濾膜的孔徑一般不超過0.22um（或者0.2um，這兩種標(biāo)稱沒有區(qū)別）。當(dāng)膜過濾器在1960年代出現(xiàn)在市場(chǎng)上時(shí)，0.45um孔徑的膜被認(rèn)為是“除菌級(jí)”的液體過濾器，并被成功應(yīng)用于注射劑的除菌過濾。這些過濾器采用黏質(zhì)沙雷氏菌(S

7、erratiamarcescens）進(jìn)行挑戰(zhàn)確認(rèn)。在1960年發(fā)布的論文中，美國FDA的FrancesBowman博士觀察到經(jīng)0.45um過濾器“除菌”過濾后的培養(yǎng)基被某種可以在104～106/cm2挑戰(zhàn)水平下穿透該孔徑濾膜的微生物反復(fù)污染。這導(dǎo)致ASTMF-838標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，該挑戰(zhàn)水平成為驗(yàn)證液體除菌級(jí)過濾器的標(biāo)準(zhǔn)方法。CommitteeD19.F838-05StandandtestMethodforDeterminingBacterialRetentionofMembraneFiltersUtili

8、zedforLiquidFiltration.AmericanSocietyforTestingandMaterialsInternational(ASTM):2005無菌制劑GMP實(shí)施指南14.6過濾除菌因?yàn)槿狈I(yè)界內(nèi)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來衡量孔徑，孔徑的標(biāo)稱對(duì)預(yù)測(cè)微生物截留和比較不同生產(chǎn)商生產(chǎn)的過濾器產(chǎn)品沒有實(shí)際的意義。因而，需要用微生物截留能力來定義除菌級(jí)過濾器。通常，除菌級(jí)液體過濾器指在工藝條件下每cm2有效過濾面積可以截留107CFU（c