臨床常見耐藥性細菌的耐藥機制

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1、臨床常見耐藥性細菌的耐藥機制隨著新的抗菌藥物的不斷出現(xiàn)和臨床應(yīng)用，引起醫(yī)院感染的細菌種類也發(fā)生著變化，細菌耐藥性的發(fā)展已成為抗感染治療面臨的一個嚴(yán)重問題，特別是對多種抗生素都耐藥的多重耐藥性問題更引起人們的高度關(guān)注，現(xiàn)就耐藥性細菌產(chǎn)生的原因和機制論述如下。1耐藥性細菌產(chǎn)生的原因1.1細菌自身原因細菌的遺傳物質(zhì)是染色體和質(zhì)粒。細菌有顯著的適應(yīng)性和驚人的多變性,遺傳基因可以自發(fā)突變，形成耐藥性；還有一些細菌含有耐藥性質(zhì)粒（R質(zhì)粒），質(zhì)?？梢詮囊粋€細菌轉(zhuǎn)移到另一個細菌，而獲得耐藥性；不同種屬的細菌可以通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合、溶原性轉(zhuǎn)化等多種方式獲得耐藥性基因，而獲得耐藥性。1.2抗生素的廣泛應(yīng)用

2、和不合理利用在長期應(yīng)用廣譜抗生素和不合理利用治療疾病時，人體內(nèi)對抗生素敏感的細菌被大量殺滅，而不敏感和產(chǎn)生耐藥性細菌大量繁殖，是引起菌群失調(diào)的重要因素之一?？傊L期應(yīng)用和濫用抗生素的結(jié)果是增加了抗生素的毒副作用，產(chǎn)生耐藥性的細菌愈來愈多。除以上兩點是耐藥性細菌產(chǎn)生的主要原因外，醫(yī)院交叉感染和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高科技成果的應(yīng)用也是耐藥性細菌產(chǎn)生的原因。52幾種臨床常見耐藥性細菌的耐藥機制2.1耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）1961年英國首次報道MRSA，到目前為止，MRSA已成為醫(yī)院感染的重要要致病菌，幾乎所有MRSA都是多重耐藥，是臨床治療上一個非常棘手的問題。MRSA的主要耐藥機制主要

3、有兩種：（1）由于質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，屬獲得耐藥，來源為DNA的轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、或其他類型的DNA插入，β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺類抗生素失去活性，從而產(chǎn)生耐藥性。（2）由染色體DNA介導(dǎo)的固有耐藥性，主要是由于MRSA存在mecA基因，它編碼產(chǎn)生一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，對β-內(nèi)酰胺類藥物親和力很低而產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)β-內(nèi)酰胺類抗生素存在的條件下，正常的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）與抗生素結(jié)合而失去介導(dǎo)細胞壁合成作用，使細菌死亡；而PBP2a仍可發(fā)揮作用，完成細胞壁的合成，使細菌得以生存，表現(xiàn)為耐藥［1］。2.2耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）自1967年首次發(fā)現(xiàn)耐青霉素肺炎鏈球

4、菌（MIC0.1μ5g/ml）后，1997年又發(fā)現(xiàn)多重耐藥肺炎鏈球菌流行。其耐藥機制是通過轉(zhuǎn)化方式獲得外來基因，這個外來基因整合到該菌的染色體上，使細菌細胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）發(fā)生改變，從而與青霉素的親和力降低。親和力低是由于變異基因編碼，變異基因呈鑲嵌結(jié)構(gòu)，編碼PBPs的結(jié)構(gòu)基因與外源基因片段發(fā)生重組，重組基因可發(fā)生在不同位點呈多位點，并且外源基因可來源于鏈球菌屬的其他細菌，如口腔鏈球菌、草綠色鏈球菌等，因此外源基因的多樣性和多位點決定了PBPs改變的多樣性，是流行、傳播的基礎(chǔ)。該菌除對青霉素耐藥外，對頭孢菌素類、四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、鏈霉素、克林霉素、多福平等多種抗生素

5、耐藥，而成為多重耐藥的肺炎鏈球菌［2］。2.3耐萬古霉素的腸球菌（VRE）VRE于1988年首次報道，在過去的十幾年間，由VRE引起的醫(yī)院感染越來越受到重視。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素、耐氨基糖苷類和耐萬古霉素，最棘手的問題是目前尚無一種單一的抗生素對這類細菌的感染有治療效果。其耐藥機制是耐藥基因通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散，為獲得性耐藥。細菌獲得耐藥基因后，是細菌細胞壁的粘肽鏈末端結(jié)構(gòu)發(fā)生改變（細胞壁上的D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽被D-丙氨酸-D-賴氨酸或D-丙氨酸-D-色氨酸取代），使其對萬古霉素的親和力降低，而表現(xiàn)為耐藥性。根據(jù)VRE對萬古霉素和替考拉寧的耐藥性、耐

6、藥表現(xiàn)型（誘導(dǎo)型或固有型）及耐藥因子是否能轉(zhuǎn)移等特點，可將VRE基因型分為VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、和VanG等6型，其中VanA型和VanB型VER是引起感染和流行的主要病原體［3］。2.4超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）產(chǎn)生菌5首例ESBLs產(chǎn)生菌于1983年在德國報道，迄今，在世界范圍內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的ESBLs產(chǎn)生菌有70余種，且數(shù)量和種類仍在不斷增加，產(chǎn)ESBLs細菌的感染已呈世界流行，特別是在革蘭陰性菌所致的醫(yī)院感染中占有重要地位。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解氧亞氨基β-內(nèi)酰胺抗生素，并可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克位維酸等）所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。產(chǎn)生ES

7、BLs的細菌主要是革蘭陰性菌，如克雷伯菌屬細菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬細菌、銅綠假單胞菌。耐藥機制：（1）基因突變：一般認為一些窄譜的β-內(nèi)酰胺酶（如TEM-1、TEM-2、SHV-1）的編碼基因出現(xiàn)突變是導(dǎo)致產(chǎn)生ESBLs的主要原因之一。（2）耐藥基因的轉(zhuǎn)移：編碼ESBLs的絕大多數(shù)基因位于質(zhì)粒上，而極少位于染色體上，質(zhì)粒對于ESBLs的轉(zhuǎn)導(dǎo)起主導(dǎo)作用。位于質(zhì)粒DNA上的ESBLs編碼基因常常通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、結(jié)合等方式在同種屬甚至不