抗高血壓藥(鈣拮抗劑)

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1、抗高血壓藥--鈣拮抗劑一、概述鈣拮抗劑也叫鈣通道阻滯劑簡(jiǎn)稱CCB，主要通過(guò)阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。對(duì)心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過(guò)程中第二時(shí)相鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時(shí)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低。在血管主要擴(kuò)張動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力，而對(duì)靜脈平滑肌作用甚小。二、鈣拮抗藥的分類及特點(diǎn)鈣拮抗劑的分類類別(組織選擇性)第一代第二代第三代新劑型(Ⅱa)新化

2、合物(Ⅱb)二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平緩釋劑貝尼地平、伊拉地平氨氯地平尼卡地平尼卡地平緩釋劑馬尼地平、尼伐地平拉西地平非洛地平緩釋劑尼莫地平、尼索地平、尼群地平苯二氮卓類地爾硫地爾硫卓緩釋劑苯基烷氨類維拉帕米維拉帕米緩釋劑戈洛帕米苯基烷氨類/苯并咪唑類米倍地爾根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)及其作用于L型鈣通道的不同亞單位，可將鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類14，前者以硝苯地平為代表，后者代表藥物有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥物作用的持續(xù)時(shí)間，鈣拮抗劑又可分為短效和長(zhǎng)效兩類。長(zhǎng)效鈣拮抗劑包括半衰期較長(zhǎng)的藥物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型藥物，例如

3、拉西地平和樂(lè)卡地平；緩釋或控釋型制劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。根據(jù)藥物受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等決定的臨床作用，分為第一代、第二代、第三代和第四代。第一代鈣拮抗劑均為短效。特點(diǎn)是：①量效關(guān)系難以預(yù)測(cè)。這是因?yàn)樯锢枚鹊汀⒉▌?dòng)大，造成個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的藥物血漿濃度波動(dòng)大。②由于快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動(dòng)過(guò)速、心悸和頭痛，尤其以硝苯地平最為明顯，這是因?yàn)榇怂幍倪_(dá)峰時(shí)間較短（1h）。③作用持續(xù)時(shí)間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實(shí)現(xiàn)24h的有效覆蓋

4、，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護(hù)。④14血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負(fù)性變時(shí)、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對(duì)充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。使用歷史最長(zhǎng)、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴(kuò)張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅(jiān)持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時(shí)間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會(huì)上升，很難做到24小時(shí)有效控制血壓?；谖覈?guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展現(xiàn)狀，還有相當(dāng)部分患者需要價(jià)格低廉的藥物，但此時(shí)需注意

5、不要長(zhǎng)期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用β-受體阻滯劑以加強(qiáng)療效，減少副作用。第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。Ⅱa類（非洛地平緩釋劑、尼卡地平緩釋劑）與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕，因?yàn)樗鼈兊难獫舛冗_(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，起效較慢。它們的半衰期延長(zhǎng)，作用持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)。Ⅱb類（貝尼地平、依拉地平、馬尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管選擇性提高，對(duì)心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時(shí)性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減弱，藥代動(dòng)力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大。為了克服第一代鈣離子

6、拮抗劑的缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)的第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過(guò)給以往不夠理想的短效藥物包上特殊的外衣，達(dá)到作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64%），穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動(dòng)小，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)35～50h，無(wú)需緩釋劑型。14它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響，也可以和絕大多數(shù)

7、藥物一起服用，還可以掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，病人偶爾漏服一次不會(huì)造成血壓升高。笫四代鈣通道阻滯劑以手性拆分藥物左旋氨氯地平為代表，與氨氯地平相比，其半衰期更長(zhǎng)，降壓更長(zhǎng)效、平穩(wěn)，尤其安全性更高，不良反應(yīng)與氨氯地平相比降低60％，同時(shí)還具有長(zhǎng)效降壓機(jī)制，可精確調(diào)整劑量，即使偶爾漏服仍能良好控制血壓。與其它抗高血壓藥物比較，二氫吡啶類鈣拮抗劑在降壓作用方面有如下獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：1、降壓療效和降壓幅度相對(duì)較強(qiáng)，而療效的個(gè)體差異較小，以及只有相對(duì)禁忌證，沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，這就有助于提高高血壓的治療率和控制率。2、對(duì)老年患者有

8、較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。二氫吡啶類使卒中發(fā)生下降37%、心梗發(fā)生下降25%。3、幾乎可以與每類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強(qiáng)降壓療效。三、鈣拮抗藥的藥理作用1．對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少，因而