殼寡糖作為基因載體的應(yīng)用進(jìn)展

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1、殼寡糖作為基因載體的應(yīng)用進(jìn)展摘要?dú)す烟鞘鞘怯蒒-乙酞氨基葡萄糖聚合而成的多糖，它可以通過甲殼素的脫乙酰產(chǎn)物殼聚糖降解而獲得。如今研究殼寡糖的重點(diǎn)主要在如何修飾殼寡糖，因?yàn)椴簧傺芯慷及l(fā)現(xiàn)修飾后的殼寡糖在運(yùn)送藥物進(jìn)入細(xì)胞、以及體內(nèi)的釋放的方面都具有明顯的優(yōu)勢。關(guān)鍵詞：殼寡糖，載體，目的基因，修飾1、引言基因治療是目前最有前景、最受矚目的治療方法之一，它所具有的高效、靶向、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，極大地吸引了眾多研究者的注意，使得他它在短時間內(nèi)發(fā)展迅猛，給醫(yī)學(xué)界帶去了新的曙光?；蛑委熓侵笇⑷说恼；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷或者發(fā)揮

2、治療作用，從而達(dá)到治療疾病目的的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)。通常我們所說的基因治療是指將遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入患者的細(xì)胞中，以達(dá)到治療疾病的目的。載體作為將目的基因?qū)爰?xì)胞的工具，在基因治療中占有重要一環(huán)，是基因治療研究的重點(diǎn)之一。一般基因治療的載體可分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體具有效率高的優(yōu)點(diǎn)，且研究較早，在基因治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，目前所使用的絕大多數(shù)是病毒載體。但是，病毒載體存在局限性，它的導(dǎo)向性差，可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生某種程度的免疫反應(yīng)，存在潛在致瘤性[1]常用的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，腺病毒載體，腺相關(guān)病毒載體和皰疹病毒載體等。相比之下，非病毒載體

3、具有不受基因片段大小的限制，無傳染性，靶向性較高等優(yōu)點(diǎn)，成為繼病毒載體后備受關(guān)注的新型載體?，F(xiàn)如今常見的非病毒載體有脂質(zhì)體、殼聚糖、納米顆粒載體等。脂質(zhì)體載體是利用人造雙層磷脂質(zhì)，包裝DNA后形成的脂質(zhì)體－DNA復(fù)合物，是應(yīng)用最多的非病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。殼聚糖納米粒具有靶向、緩釋、增加藥物吸收、提高藥物穩(wěn)定性等作用，7其生物膜的黏著性高，可通過腸Peyer’s斑吸收而提高藥物生物利用度[2]，在藥物新劑型的研究和開發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用。而納米顆粒載體又分為許多種，包括無機(jī)類納米顆粒和天然高分子納米顆粒。無機(jī)類納米顆粒如硅、鐵氧化物、碳納米管、磷酸鈣、羥

4、基磷灰石、金屬納米粒子等。其轉(zhuǎn)染效率雖低于病毒載體，但由于其具有無免疫原性，能免受病原菌的侵襲、低毒、裝載容量大、穩(wěn)定性高、易于儲存、制備容易等優(yōu)勢而引起廣泛關(guān)注。天然高分子納米顆粒包括殼聚糖納米顆粒，淀粉納米顆粒，明膠納米顆粒等，具有生物相容性好、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)和大小容易控制、可進(jìn)行表面修飾而具有靶向性等優(yōu)點(diǎn)，具有極強(qiáng)的競爭力。2、殼寡糖簡介殼寡糖（又稱寡聚氨基葡萄糖，Chitosanoligosaccharide，COS）是由N-乙酞氨基葡萄糖聚合而成的多糖，它可以通過甲殼素的脫乙酰產(chǎn)物殼聚糖降解而獲得。甲殼素在地球上的量,僅次于纖維素，廣泛存在于蟹殼

5、、蝦殼的甲殼和一些真菌類如曲霉菌、毛霉菌等的細(xì)胞壁中[3]，是天然糖中唯一大量存在的堿性氨基寡糖。它還具有水溶性好,安全無毒、易被動物體吸收等優(yōu)點(diǎn)，因此，它在很多方面都具有良好的應(yīng)用價值[4]。殼寡糖有抑制腫瘤的功用。近幾年來，國內(nèi)外學(xué)者對殼寡糖的抗腫瘤作用進(jìn)行了較多的研究，目前普遍認(rèn)為，殼寡糖的抗腫瘤作用與其自身的正電性、相對分子質(zhì)量（Mr）、脫乙酰度和化學(xué)修飾有關(guān)[6]。劉瑩等[6]用不同濃度的殼寡糖作用Lovo細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)高濃度的殼寡糖對Lovo細(xì)胞有明顯抑制作用，而低濃度殼寡糖的抑制作用不明顯。殼寡糖有降血脂的功用。早在1988年就有人發(fā)現(xiàn)殼寡糖有清

6、除血液中膽固醇的作用。胡迎春等將殼寡糖和辛代化汀分別讓患有高脂癥的新西蘭家兔服用，發(fā)現(xiàn)殼寡糖具有一定的降血脂作用。Liao等[7]在60名志愿者中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，觀察發(fā)現(xiàn)服用水溶性殼聚糖的實(shí)驗(yàn)組總膽固醇下降了7.5%,服用水不溶性殼聚糖的實(shí)驗(yàn)組總膽固醇下降了8.9%。殼寡糖有抗植物病毒的功用。商文靜[8]等用中科6號殼寡糖噴灑在煙草葉面，證明殼寡糖具有誘導(dǎo)植物抗病毒的特性。Takezawa[9]發(fā)現(xiàn)殼寡糖可以誘導(dǎo)ccd21基因的mRNA迅速增加,而ccd21基因編碼一個14kD的Ca2+7結(jié)合蛋白。這一結(jié)果證明殼寡糖誘導(dǎo)的植物抗性有鈣信使途徑的參與,可引起離子

7、流的改變，而鈣信使系統(tǒng)參與殼寡糖對棉花細(xì)胞的誘抗作用,這也說明殼寡糖與植物抗病性有關(guān)。3、殼寡糖作為基因載體的應(yīng)用進(jìn)展殼聚糖與殼寡糖在近幾年來備受關(guān)注，因?yàn)槠浜杏坞x氨基，其氮原子上還有一對未結(jié)合的電子，使氨基呈弱堿性，能結(jié)合一個氫離子，從而成為帶正電荷的電解質(zhì)。研究證實(shí)殼聚糖具有生物黏附性和多種生物活性，它能與活體組織相容，不會引起過敏反應(yīng)和排斥現(xiàn)象，其被體內(nèi)的溶菌酶、胃蛋白酶降解后，降解產(chǎn)物能完全地被人體吸收，無毒、無副作用，比較適于作為緩控釋輔料[10~11]。殼聚糖包封藥物后，可使其釋放減慢、療效延長，毒副作用降低，利用殼聚糖制備緩釋、控釋制劑已成

8、為近年來新劑型研究的熱點(diǎn)[12]。從載體遞送基因的釋放角度看，殼聚