分子病理檢測(cè)在神經(jīng)腫瘤治療中的應(yīng)用

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1、分子病理檢測(cè)在神經(jīng)腫瘤治療中的應(yīng)用分子實(shí)驗(yàn)室：姚坤一、什么是分子病理二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療三、分子病理檢測(cè)常用技術(shù)四、介紹兩種分子病理檢測(cè)在腦膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用1、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)基因啟動(dòng)子甲基化的檢測(cè)2、染色體1p/19q雜合性缺失的檢測(cè)一、什么是分子病理分子病理是近些年在傳統(tǒng)組織病理學(xué)的基礎(chǔ)上結(jié)合了分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究成果,并采用相關(guān)的分子生物學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)展完善起來(lái)的交叉學(xué)科

2、。一、什么是分子病理研究?jī)?nèi)容：病理學(xué)包括運(yùn)用分子和遺傳學(xué)方法對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和分類(lèi)；設(shè)計(jì)和驗(yàn)證對(duì)治療反應(yīng)和病情發(fā)展的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，不同的基因構(gòu)成造成的對(duì)腫瘤的個(gè)人易感性，依此了解腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲性及對(duì)抗化療和放療的可能性等信息，為臨床醫(yī)生提供有價(jià)值的資料，從而做到有針對(duì)性的個(gè)體化綜合治療；還有測(cè)試環(huán)境因素和生活方式對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多因素參與的、多步驟的過(guò)程。關(guān)鍵調(diào)控基因的突變導(dǎo)致了基因表達(dá)的失衡從而引起相關(guān)蛋白水平改變，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。①在致

3、癌基因主導(dǎo)的情況下，細(xì)胞惡性增殖，阻止了正常細(xì)胞的分化和凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。②而抑癌基因編碼的蛋白對(duì)細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控作用則大大降低，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療神經(jīng)系統(tǒng)分子病理研究熱點(diǎn):分子病理學(xué)檢測(cè)找到與神經(jīng)腫瘤治療、預(yù)后相關(guān)的因子，探索致癌基因與抑癌基因在放療和化療藥物作用下的反應(yīng)，為臨床腫瘤治療提供指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療①表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)目前研究最多的靶點(diǎn)，許多神經(jīng)腫瘤出現(xiàn)EGFR基因擴(kuò)增，在1/3的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGF

4、R表達(dá)增加。研究表明表皮生長(zhǎng)因子和EGFR與癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲性生長(zhǎng)密切相關(guān)。對(duì)于那些EGFR基因擴(kuò)增的患者可以均可給與針對(duì)EGFR的分子靶向治療的藥物來(lái)影響影響癌細(xì)胞的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲性生長(zhǎng)?？擅黠@提高患者的生存質(zhì)量并改善患者的癥狀。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療針對(duì)的EGFR的分子靶向治療的藥物可分為兩類(lèi)，均取得不錯(cuò)的治療效果。一類(lèi)是酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)，與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合并其功能抑制，TKI已于200

5、3年在美國(guó)上市，2005年在我國(guó)上市；另一類(lèi)是人工合成的單克隆抗體(MAb)，可與EGFR的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域結(jié)合，從而阻斷配體與EGFR的結(jié)合與活化，MAb已于2004年在美國(guó)上市。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療②p53突變星形細(xì)胞瘤彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，手術(shù)很難做到全部切除，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，腫瘤的惡性程度可能升級(jí)。分子病理研究表明，這類(lèi)患者的預(yù)后并不完全相同。關(guān)鍵基因是位于17染色體短臂p53發(fā)生突變。年輕的膠質(zhì)瘤患者，p53發(fā)生突變，對(duì)放療與化療相對(duì)敏感，相對(duì)存活期長(zhǎng)；而伴隨EGFR過(guò)度表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

6、的老年患者，對(duì)放療與化療反應(yīng)差存活期短。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療③ki-67是一種細(xì)胞增殖核抗原，目前較為肯定的核增殖標(biāo)志。分子病理檢測(cè)，ki-67表達(dá)陽(yáng)性，說(shuō)明膠質(zhì)瘤處于S期（DNA復(fù)制期）細(xì)胞較多，這類(lèi)患者不宜于直接術(shù)后放療，而應(yīng)先選擇對(duì)S期細(xì)胞敏感的化療藥物，殺滅S期細(xì)胞后，再進(jìn)行放療。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療④血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)腫瘤血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)。阻斷血管生成是遏止腫瘤生長(zhǎng)的有效策略。隨著人們對(duì)腫瘤血管形成機(jī)制的了解，針對(duì)腫瘤血管形成的分子機(jī)制所設(shè)計(jì)的抗血管生成

7、治療策略，已成為目前腫瘤治療的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，許多抑血管生成劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。PTK/ZK是口服的VEGFR（vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，有抗腫瘤活性。整合素（integrins）參與介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附、細(xì)胞遷移、侵襲及新生血管形成。國(guó)內(nèi)外研究表明整合素αγβ3在人腦膠質(zhì)瘤有明顯表達(dá)，且隨著膠質(zhì)瘤病理級(jí)別升高表達(dá)水平隨之明顯升高。Vander等發(fā)現(xiàn)某些血管生成抑制劑對(duì)能抑制內(nèi)皮細(xì)胞形成管道，而對(duì)VM管狀結(jié)構(gòu)無(wú)影響。提

8、示VM和新生血管生成有不同的機(jī)制。VM的腫瘤治療措施自然也成了人們倍感興趣的領(lǐng)域。利用分子生物學(xué)檢測(cè)找到這些VM血管生成機(jī)制將會(huì)提供有效的腫瘤治療手段。無(wú)血管內(nèi)皮細(xì)胞被覆的、由細(xì)胞外基質(zhì)界限的管腔，稱(chēng)為血管生成擬態(tài)（VM）。二、分子病理檢測(cè)與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療從以上與神經(jīng)腫瘤治療相關(guān)的基因和分子來(lái)看，找到影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物相關(guān)基因和相關(guān)分子，針對(duì)這些特異的基因和分子特點(diǎn)采取個(gè)體化治療對(duì)治療神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有很大優(yōu)