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1、表觀(guān)遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用邱林MD.PhD哈爾濱血液病腫瘤研究所.遺傳學(xué)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用RT-PCRFISH伊馬替尼Ph染色體表觀(guān)遺傳學(xué)在不改變基因序列的基礎(chǔ)上，通過(guò)基因修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響和調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和功能，這種影響是可遺傳的，也是可逆的。主要包括：基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾等。表觀(guān)遺傳學(xué)DNA甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶正常人的甲基化狀態(tài)GR?NB?K，APMIS2007：115組蛋白乙酰化與去乙?；疜im，Epigenetic2006:1異常的表觀(guān)遺傳修飾
2、會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Vaissie`reMutationResearch659(2008)調(diào)控基因表達(dá)表觀(guān)遺傳學(xué)修飾異常的表觀(guān)遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生抑癌基因沉默原癌基因活化DNA甲基化組蛋白修飾異常的表觀(guān)遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Galm,bloodReview2006:20異常的表觀(guān)遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤 發(fā)生Vaissie`reMutationResearch2008:659腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)異常甲基化導(dǎo)致基因沉默PathwayGenes細(xì)胞周期Rb,p14,p15,p16,p73細(xì)胞侵潤(rùn)和黏附E-cadherin,APC,TIMP-3,VHL凋亡
3、調(diào)節(jié)DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA損傷修復(fù)O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生長(zhǎng)因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ERGalm,bloodReview2005DNA的甲基化的檢測(cè)甲基化芯片甲基化特異性PCR亞硫酸氫鹽序列分析限制性酶切掃描技術(shù)表觀(guān)遺傳學(xué)與癌癥的進(jìn)展正常上皮細(xì)胞發(fā)育異常原位癌轉(zhuǎn)移癌癌癥全基因組甲基化水平CpG島甲基化水平組蛋白修飾失平衡腫瘤中異常的表觀(guān)遺傳學(xué)改變表觀(guān)遺傳學(xué)改變CpG島高甲基化基因組低甲基化miRNAs高甲基化組蛋白修飾異常結(jié)腸癌++++乳腺癌++
4、++肺癌+++神經(jīng)膠質(zhì)瘤+++白血病++++淋巴瘤++++膀胱癌++++腎癌+++前列腺癌+++食管癌++胃癌++++肝癌+++腫瘤類(lèi)型GR?NB?K，APMIS2007：115早期診斷檢測(cè)血清或組織液中CpG島的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的診斷治療通過(guò)去甲基化或去乙酰化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，間挨計(jì)劃CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神
5、經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)腫瘤表觀(guān)遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用Esteller,NEnglJMed2008:358甲基化檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等檢測(cè)的是DNA，穩(wěn)定不易降解。正常組織與腫瘤組織的甲基化有質(zhì)區(qū)別，而非量的區(qū)別，檢測(cè)具有高度的特異性和敏感性抑癌基因的甲基化早于腫瘤的發(fā)生，適合早期診斷。DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后腫瘤類(lèi)型診斷標(biāo)志(診斷率)預(yù)后標(biāo)志AMLp15INK4B(>70%)、SOCS1(>50%)p15INK4B、CDH1MDSp15INK4B(>50%)p15INK4B、CD
6、H1、HIC1非何杰金氏淋巴瘤DAPK(>80%)、SHP1(～100%)、DBC1(～100%)LMNA、MGMT何杰金氏淋巴瘤SYK、BOB.1/ORF頭頸癌LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%)、DAPK(>70%)、RARβ(>70%)RPRM、MGMT、MINT31食管癌APC(>90%)、TIMP3(>50%)APC、TIMP3胃癌CDH1(>50%)CDH1大腸癌SST(>80%)p16INK4A和p14ARF肝癌p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%)乳腺癌CDH1(>70%)、RASSF1A
7、(>80%)CDH1非小細(xì)胞肺癌PCDH20(>50%)FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4膀胱癌RUNX3(>70%)CDH1、FHIT、TIMP3前列腺癌GSTP1(>70%)、APC(>70%)、PTGS2(>70%)GSTP1、APCGR?NB?K，APMIS2007：115檢測(cè)血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物檢測(cè)血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來(lái)源標(biāo)志敏感度特異性膀胱癌血漿CDKN2A(ARF)13/15(87%)N/A血清CDKN2A(INK4A)12/14(86%)31/31(100%)乳腺癌血漿CDKN
8、2A(INK4A)5/35(14%)N/A血漿CDKN2A(INK4A)6/43(14%)N/A結(jié)腸癌血清CDKN2A(INK4A)14/20(70%)44/44(100%)血漿CDKN2A(INK4A)21/58(36
