HIV-1整合酶抑制劑的研究進(jìn)展.doc

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1、HIV-1整合酶抑制劑的研究進(jìn)展作者：閆世鳳趙桂森孫健潘風(fēng)美【摘要】HIV-1整合酶(integrase)是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制所必需的酶，因而成為抗艾滋病(AIDS)藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)合理的靶點(diǎn)。本文綜述了近幾年的HIV-1整合酶及其抑制劑的發(fā)展現(xiàn)狀，就如何將作用于整合酶靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)變成有效的抗艾滋病藥物進(jìn)行了討論?！娟P(guān)鍵詞】HIV-1整合酶；整合酶抑制劑；研究進(jìn)展ABSTRACTHumanimmunodeficiencyvirustype-1integrasehasarationaltargetofan

2、ti-AIDSdrugsdesignduetoit′sessentialityforHIVretroviralreplication.ThisarticlereviewedtheresearchprogressofHIV-1integraseanditsinhibitors,anddiscussedhowtodeveloptheleadcompoundstoclinicallyeffectiveanti-AIDSdrugs.KEYWORDSHIV-1integrase;Integraseinhibito

3、rs;Researchprogress艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染導(dǎo)致人體防御機(jī)能缺陷，而易于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征。自1981年美國(guó)診斷出首例艾滋病患者以來(lái)，艾滋病在全球范圍內(nèi)的傳播速度驚人。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織2005年11月21日發(fā)表的2005年度全球艾滋病疫情報(bào)告顯示，2005年度全球新增艾滋病毒感染者490萬(wàn)，艾滋病毒感染者總?cè)藬?shù)

4、達(dá)到4030萬(wàn)。HIV是艾滋病的病原體，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科、慢病毒屬中的靈長(zhǎng)類(lèi)免疫缺陷病毒亞屬。HIV-1中病毒編碼的酶有三種，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA到宿主染色體的整合是復(fù)制周期中必不可少的一步，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，病毒的RNA轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，雙鏈DNA在整合酶的作用下，與宿主細(xì)胞染色體DNA整合形成前病毒DNA，隨染色體的復(fù)制而復(fù)制。截止到2005年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療艾滋病藥物共有26個(gè)［1］，其中核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑11個(gè)，非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑3個(gè)，核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑

5、制劑1個(gè)，蛋白酶抑制劑10個(gè)，融合抑制劑1個(gè)。到目前為止，還沒(méi)有整合酶抑制劑上市，但已有數(shù)個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究(GS-9137，S-1360，MK-0518及L-870810等)。近年來(lái)，人們對(duì)整合酶及其抑制劑的研究逐步深入，本文將對(duì)HIV-1整合酶及其抑制劑的最新研究進(jìn)展進(jìn)行如下的綜述。1整合酶的結(jié)構(gòu)和功能10整合酶的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1整合酶是由病毒的3′端pol基因編碼的共含288個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，分子量為32000［2］。整合酶的結(jié)構(gòu)可以分為核心區(qū)域、N端結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域3個(gè)區(qū)域［3］

6、。研究還發(fā)現(xiàn)了構(gòu)成HIV-1整合酶的3個(gè)區(qū)域的立體結(jié)構(gòu)［3］。(1)核心區(qū)域由第50～211個(gè)氨基酸殘基組成，含有對(duì)催化活性所必需的3個(gè)酸性殘基(DDE基序)。核心區(qū)域含有核酸內(nèi)切酶和聚核苷酸轉(zhuǎn)移酶酶切位點(diǎn)。其中Asp64、Asp116和Glu152這3個(gè)酸性氨基酸殘基為酶的活性中心。研究表明，并非所有的保守殘基都是催化活性必需的。(2)N端結(jié)構(gòu)域是3個(gè)區(qū)域中最小的，由第1～49個(gè)氨基酸殘基組成，形成HHCC基序(motif)，結(jié)合鋅離子形成鋅指結(jié)構(gòu)，有促進(jìn)整合酶的四聚化及增強(qiáng)催化活力的功能。許多研究表

7、明，N端區(qū)域?qū)φ厦傅拇呋饔糜绊懞艽蟆?3)C端結(jié)構(gòu)域由第212～288個(gè)氨基酸組成，與其它2個(gè)整合酶區(qū)域比較，C端結(jié)構(gòu)域有更大的易變性，它是與DNA發(fā)生非特異性結(jié)合的區(qū)域。在這個(gè)區(qū)域賴氨酸264(Lys)突變成谷氨酸(Glu)降低了與DNA結(jié)合的能力。研究表明，C端對(duì)于整合酶發(fā)生二聚化或多聚化非常重要。整合酶在體內(nèi)具有3′切割的內(nèi)切酶活性和鏈轉(zhuǎn)移活性。在HIV復(fù)制過(guò)程中，整合酶的功能是將病毒DNA整合到宿主細(xì)胞染色體中。即先特異性在病毒的長(zhǎng)末端重復(fù)(longterminalrepeat，LTR)3′

8、末端各切掉2個(gè)核苷酸，暴露出3′-CA末端，再隨機(jī)切割宿主DNA產(chǎn)生1個(gè)交錯(cuò)切口，然后將病毒DNA的3′端與宿主DNA的5′端連接起來(lái)，完成整合的功能。2HIV-1整合酶抑制劑的分類(lèi)針對(duì)整合酶行使其功能的過(guò)程，可以尋找的化學(xué)切入點(diǎn)為：①干擾核定位，阻斷病毒DNA或者整合酶進(jìn)入細(xì)胞核，抑制HIV與宿主染色體的整合；②抑制整合酶的多聚化，干擾酶單體之間的相互作用；③抑制酶與底物DNA之間的反應(yīng)；④抑制整合酶的3′位切割和鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。目前已報(bào)道有