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《喹啉酮酸類hiv-1整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、中文圖書分類號(hào)：Q5密級(jí)：公開UDC：577學(xué)校代碼：10005碩士學(xué)位論文MASTERALDISSERTATION論文題目：喹啉酮酸類HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成論文作者：融杰學(xué)科：生物學(xué)指導(dǎo)教師：胡利明論文提交日期：2015年6月25日UDC：577學(xué)校代碼：10005中文圖書分類號(hào)：Q5學(xué)號(hào)：S201215002密級(jí)：公開北京工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文題目：喹啉酮酸類HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成英文題目：DESIGNANDSYNTHESISOFQUINOLONEACIDSASPOTENTIALHIV-1INTEGRASEINHIBITORS論文作者：融杰學(xué)科：生
2、物學(xué)研究方向：藥物設(shè)計(jì)與分子合成申請(qǐng)學(xué)位：理學(xué)碩士指導(dǎo)教師：胡利明教授所在單位：生命科學(xué)與生物工程學(xué)院答辯日期：2015年6月授予學(xué)位單位：北京工業(yè)大學(xué)獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得北京工業(yè)大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示了謝意。簽名：融杰日期：2015年6月25日關(guān)于論文使用授權(quán)的說明本人完全了解北京工業(yè)大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定
3、，即：學(xué)校有權(quán)保留送交論文的復(fù)印件，允許論文被查閱和借閱；學(xué)校可以公布論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用影印、縮印或其他復(fù)制手段保存論文。（保密的論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定）簽名：融杰日期：2015年6月25日導(dǎo)師簽名：胡利明日期：2015年6月25日摘要摘要獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）是危害人類生命健康的嚴(yán)重傳染病，而HIV-1整合酶（integrase）在該疾病病原體復(fù)制過程中起重要作用，由于人體內(nèi)沒有其同源蛋白，選擇針對(duì)該靶標(biāo)的藥物毒副作用相對(duì)小，成為近年來HIV-1藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。β-二酮酸類化合物表現(xiàn)出良好的整合酶抑制活性，喹啉酮酸類化合物作為其生物電子等排體表現(xiàn)出
4、同樣的良好活性。基于已被美國FDA批準(zhǔn)上市的喹啉酮酸類化合物GS-9137結(jié)構(gòu)，通過分析其與靶蛋白的結(jié)合模式及構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其取代芐基片段與靶蛋白疏水空腔的結(jié)合對(duì)生物活性有重要影響。本文以N-取代芐基嗎啉替代GS-9137中苯環(huán)上芐基及甲氧基，調(diào)整其取代芐基的空間朝向，以改善此類化合物的生物活性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。基于此設(shè)計(jì)出了[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉酮酸與[1,4]噁嗪并[2,3-g]喹啉酮酸類化合物。通過逆合成分析設(shè)計(jì)了合理的合成路線，并解決實(shí)驗(yàn)過程中遇到的問題，對(duì)合成路線進(jìn)行優(yōu)化。最終以2-氨基-5-硝基苯酚為原料經(jīng)9步反應(yīng)合成了18個(gè)未見報(bào)道的[1,4]噁嗪并[
5、3,2-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物。以2-氨基-4-硝基苯酚為原料經(jīng)9步反應(yīng)合成了12個(gè)未見報(bào)道的[1,4]噁嗪并[2,3-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物。113目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過HNMR、CNMR與HRMS確認(rèn)。對(duì)合成的[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹啉酮酸類目標(biāo)化合物進(jìn)行了抑制HIV-1的活性測試，其中化合物10m的半抑制濃度（IC50）達(dá)到190nM，為本課題組的進(jìn)一步研究打下了基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞：獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）；人類免疫缺陷病毒（HIV-1）；HIV-1整合酶抑制劑；喹啉酮酸衍生物IAbstractAbstractAcquiredimmunedeficiencysy
6、ndrome(AIDS)isoneofthemostdevastatingcontagions.Theviralenzymeintegrase(IN)iscrucialforitsreplication.Sincethereisnocounterpartinhumancells,inhibitorswithhighselectivityshowlowertoxicity.Consequently,HIV-1INhasbeenahottargetfordevelopmentofnewantiHIV-1drugs.Thecompoundswithβ-diketoneacidmoie
7、tyshowhighantiHIV-1activity.Quinoloneacid,akindofbioisostereofβ-diketonesalsoshowsbioactivitylikeβ-diketone.ThebindingmodebetweenGS-9137,anU.S.FDAapprovedinhibitor,andtargetproteinaswellasthestructure-activityrelationshipofGS-9137wereanalyzed.Itwas
