腫瘤疫苗研究進(jìn)展.doc

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1、腫瘤疫苗研究進(jìn)展　【摘要】隨著腫瘤發(fā)生率及死亡率的日益提高，腫瘤治療的手段不斷改進(jìn)和完善，采用疫苗治療的方法成為腫瘤治療的新途徑。目前，針對(duì)腫瘤治療的疫苗主要包括以下幾種類型：細(xì)胞載體疫苗，單克隆抗體疫苗，腫瘤基因疫苗以及腫瘤多肽疫苗等，尤其是腫瘤多肽疫苗，在腫瘤治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。本綜述對(duì)目前腫瘤相關(guān)疫苗的類型及研究進(jìn)展情況進(jìn)行了總結(jié)和分析，從而為進(jìn)一步的研究提供一定的參考和借鑒?！　　娟P(guān)鍵詞】腫瘤；疫苗；腫瘤多肽疫苗　　　　惡性腫瘤已成為威脅人類健康和生命的“第一殺手”，在人類死亡原因中，因患惡性腫瘤致死的病例已上升到首位，因此，對(duì)腫瘤治療方法的探索成為目前疾病治療的一個(gè)主要方面

2、。由于腫瘤本身易侵襲轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的生物學(xué)特性，使傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療效果比較局限。而在腫瘤治療中，疫苗治療已成為一種比較有效的治療方法，在個(gè)體體內(nèi)注射腫瘤疫苗，可以達(dá)到有效減輕患者病情并防治高危個(gè)體癌癥的復(fù)發(fā)的效果，由于腫瘤的疫苗治療無(wú)明顯的毒副作用[1]，所以近年來(lái)發(fā)展很快，目前的腫瘤疫苗主要有以細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗、單克隆抗體(mAb)腫瘤疫苗、腫瘤基因疫苗、腫瘤多肽疫苗[2-4]等?！　∧[瘤疫苗的來(lái)源多采用來(lái)自于腫瘤細(xì)胞的抗原或相應(yīng)的抗原抗體，目前已有2000多種腫瘤抗原被識(shí)別，這些抗原中大部分是自身抗原。在識(shí)別人癌癥抗原之前，進(jìn)行接種免疫的疫苗采用的是全癌抗原，癌抗原的識(shí)別為癌疫苗

3、的發(fā)展開(kāi)辟了新途徑[5]。其中多肽疫苗有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)使其成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，但他也存在很多缺陷，這提示我們可以從設(shè)計(jì)和改造腫瘤抗原表位著手，試圖設(shè)計(jì)出能打破免疫耐受的抗原肽[6-7]，從而克服腫瘤免疫過(guò)程中的主要難題。　　　　1以細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗　　　　腫瘤疫苗，既可來(lái)源于細(xì)胞，也可來(lái)源于癌抗原。而通過(guò)細(xì)胞為載體來(lái)制備相應(yīng)的腫瘤疫苗，是目前制備腫瘤疫苗的一種手段。作為載體的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞兩類，其各有特點(diǎn)?！　?.1腫瘤細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗將自身或異體同種腫瘤細(xì)胞經(jīng)物理、化學(xué)和生物學(xué)等方法(如加熱、放射線照射、神經(jīng)氨酸酶酶解)處理，使之成為喪失致瘤性、但保留抗原性的瘤

4、苗，聯(lián)合非特異性刺激因子(如卡介苗等)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療。但由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)抗原的免疫原性較弱，表面MHC分子、共刺激分子(如B7等)表達(dá)低下或缺乏，加上腫瘤本身復(fù)雜的遺傳背景，原始的腫瘤細(xì)胞疫苗往往不能誘導(dǎo)很強(qiáng)的免疫應(yīng)答。為改變這一不足，可采用分子修飾技術(shù)改變腫瘤細(xì)胞的免疫特性或遺傳背景，以提高其免疫原性，誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。　　1.1.1MHC分子轉(zhuǎn)基因瘤苗腫瘤細(xì)胞常常缺乏MHC-I類分子的表達(dá)，難以誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性的殺傷性T細(xì)胞，因此人們?cè)O(shè)想將MHC-I類基因?qū)氪嘶虮磉_(dá)缺陷的腫瘤細(xì)胞以制備腫瘤疫苗?！　?.1.2共刺激分子轉(zhuǎn)基因的腫瘤疫苗腫瘤細(xì)胞特異性活化T細(xì)胞需要TC

5、R識(shí)別MHC-抗原肽4促發(fā)的第一信號(hào)，以及由受體與共刺激配體提供的非特異的第二信號(hào)。多數(shù)腫瘤細(xì)胞雖具有MHC分子或?qū)隡HC分子，但由于缺乏共刺激分子，不僅不引起T細(xì)胞的活化，因此在制備腫瘤細(xì)胞疫苗時(shí)，導(dǎo)入共刺激分子可增強(qiáng)瘤苗的免疫原性?！　?.1.3細(xì)胞因子轉(zhuǎn)基因的腫瘤疫苗細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和效應(yīng)階段都具有不可替代的作用，如在免疫應(yīng)答的起始階段，除了上述提及的特異性抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)外，細(xì)胞因子也是必不可少的，目前，已應(yīng)用的細(xì)胞因子有IL-2、IL-7、IL-12、IL-18和GM-CSF等?！　?.1.4轉(zhuǎn)入誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增長(zhǎng)的的基因其中mad-7基因?qū)δ[瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)

6、凋亡的作用，已成為許多實(shí)驗(yàn)室關(guān)注的焦點(diǎn)，且該基因的轉(zhuǎn)入對(duì)正常細(xì)胞無(wú)不良反應(yīng)，并能誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤血管產(chǎn)生，目前主要通過(guò)轉(zhuǎn)染或腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法將該基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞，并已應(yīng)用于I期臨床?！　?.2樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells，DC)為載體的腫瘤疫苗DC具有刺激初始T細(xì)胞(包括CTL和Th兩個(gè)亞群)所需的所有信號(hào)分子，包括MHC分子和共刺激分子。因此通過(guò)對(duì)DC的改造，使其發(fā)揮其提成能力，有助于克服免疫抑制狀態(tài)。　　1.2.1聯(lián)合細(xì)胞因子研究發(fā)現(xiàn)DC聯(lián)合細(xì)胞因子使用可以大大提高DC誘導(dǎo)的抗瘤效果[8]?！　?.2.2導(dǎo)入腫瘤抗原利用DC的抗原遞呈能力將腫瘤基因直接導(dǎo)入DC細(xì)胞，可

7、促進(jìn)特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)。利用脂質(zhì)體包被、電穿孔、基因槍的方法將目的RNA或DNA轉(zhuǎn)染入DC，并以這種DC作為疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。　　1.2.3腫瘤細(xì)胞與DC融合疫苗利用細(xì)胞融合技術(shù)可使腫瘤細(xì)胞與DC融合成一個(gè)異種雜合體，既能提供腫瘤抗原又能發(fā)揮DC的抗原遞呈和共刺激功能。　　　　2單克隆抗體(mAb)腫瘤疫苗　　　　利用細(xì)胞的ADCC(依賴抗體的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用)設(shè)計(jì)單克隆抗體靶向藥物，來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)成為腫瘤疫苗