以cerbb2為靶點的腫瘤疫苗研究進展

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1、以CerbB2為靶點的腫瘤疫苗研究進展【摘要】　　原癌基因CerbB2是表皮生長因子受體家族中的一員，在多種人類惡性腫瘤中存在過度表達，CerbB2的過表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，是理想的抗腫瘤靶點。本文就CerbB2的分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能和在腫瘤疫苗方面的研究進展進行綜述?！娟P(guān)鍵詞】CerbB2免疫治療腫瘤疫苗　　隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的腫瘤抗原被鑒定出來，以之為靶位的腫瘤特異性免疫治療也因而掀起高潮，CerbB2即為其中之一。CerbB2基因也稱neu／HER2基因，是一種原癌基因，是人類表皮生長因子受體(EGFR)家

2、族的一員，在很多常見的腫瘤（如乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等）中表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?！　?CerbB2的介紹　　1．1CerbB2癌基因的發(fā)現(xiàn)研究人員首次通過NIH／3T3細胞轉(zhuǎn)染試驗，在乙基亞硝脲誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)／膠質(zhì)纖維瘤中分離鑒定出了一種轉(zhuǎn)化基因，這種基因稱為neu基因〔1〕。后來經(jīng)過進一步證實neu基因的編碼產(chǎn)物p185蛋白質(zhì)和編碼EGFR的癌基因一樣都與病毒癌基因verbB具有同源序列，因此將EGFR癌基因命名為CerbB1而將neu基因命名為CerbB2?！　?．2CerbB2癌基因的結(jié)構(gòu)CerbB2基因定位于人染色體17q21，編

3、碼分子量185KD的跨膜糖蛋白p185。p185包含1225個氨基酸殘基，由信號肽、胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)四個部分組成，信號肽位于氨基端。由21個氨基酸殘基組成；胞外區(qū)是由632個氨基酸殘基組成的富含半胱氨酸的配體結(jié)合功能區(qū)；跨膜區(qū)是由22個氨基酸殘基組成的強疏水區(qū)，使其1能作為錨定區(qū)而使整個CerbB2蛋白分子定位于胞膜上；胞內(nèi)區(qū)為580個氨基酸殘基組成的具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的功能區(qū)。另外，P185在羧基端具有自身酪氨酸磷酸化位點〔2〕。迄今尚未發(fā)現(xiàn)其有確定的配基，它是通過與其它EGFR家族成員形成異二聚體來發(fā)揮作用的?！　?．3CerbB2的生物學(xué)功能CerbB

4、2受體在胞膜上以無活性的單體形式存在，一般情況下，它們需要在相應(yīng)配體的誘導(dǎo)下形成同源或異源二聚體才能被激活。相對而言，異源二聚體比較常見，它不僅更加穩(wěn)定，還使得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多樣化，因此在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中也更有優(yōu)勢〔3〕。CerbB2可與多種配體結(jié)合，包括表皮生長因子(epidermalgrophiregulin)等。CerbB2單體與相應(yīng)配體結(jié)合后，導(dǎo)致各家族成員間通過磷酸化作用形成具有活性的同源二聚體或異源二聚體，隨后級聯(lián)激活CerbB2基因的信號傳導(dǎo)，包括磷脂酶C（PLC）/磷酯酰肌醇(PI)、磷酯酰肌醇3激酶、STAT91／ISGF3、ras／raf/M

5、AP激酶、SRC家族等多種途徑，從而對細胞骨架的重建、細胞運動、細胞間黏附、蛋白酶表達與激活產(chǎn)生多效性影響〔4〕?！　?．4CerbB2與腫瘤的關(guān)系p185在胚胎發(fā)生時開始表達，成年后，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法在正常上皮細胞中僅可檢測到少量的蛋白表達，在正常組織中CerbB2基因常以單拷貝形式出現(xiàn)。CerbB2基因擴增和／或p185蛋白過度表達常出現(xiàn)于乳腺癌(10％～42％)、肺腺癌(57％)、卵巢癌(25％～30％)、胃癌(19％～40％)、涎腺癌(100％)、前列腺癌(69％～80％)、結(jié)腸癌(3０％)膀胱癌與食管腺癌(73％)、甲狀腺乳頭狀癌(76％)。大量研究

6、報道表明p185蛋白過度表達與腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等密切相關(guān)，如與胃癌、乳腺癌的分化程度低、浸潤深度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)早、預(yù)后差呈正相關(guān)〔5，6〕?！　?CerbB2腫瘤疫苗的研究現(xiàn)狀　　　　研究表明，不論是從CerbB2基因胞外區(qū)或是胞內(nèi)區(qū)獲得的抗原都可以被人類白細胞抗原（HLA）Ⅰ類或Ⅱ類分子提呈給CD8+或CD4+T細胞，因此CerbB2是腫瘤主動免疫治療的理想靶點。有研究顯示HER2/neu陽性腫瘤病人存在HER2／neu特異性抗體或CTL，且證實了HER2/neu具有免疫原性〔7〕?！　?．1蛋白質(zhì)或多肽疫苗腫瘤多肽疫苗：是通過提取高純度的腫瘤

7、細胞特異性抗原多肽，即所謂的優(yōu)勢表位，來激發(fā)特異性更強的針對腫瘤的T細胞免疫。不足之處是穩(wěn)定性較差，在缺乏有效保護時易被降解，致使免疫效果不佳。Mukai等人〔8〕合成一種鼠HER2／neu來源肽包括N端147個氨基酸殘基，其中含CTL表位(HER2p63)和輔助表位(HER2p1)，可誘導(dǎo)鼠HER2／neu特異性CTL和抗體產(chǎn)生，并在最后一次免疫十個月后仍有特異的CTL檢出，單次免疫即能抑制腫瘤的生長和減少肺部轉(zhuǎn)移。　　目前該類疫苗已進入臨床試驗階段，Knutson等〔9〕將來源于HE