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《以vegfvegfr為靶點的抗腫瘤藥物的研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、維普資訊http://www.cqvip.com中國腫瘤生物治療雜志Vo1．14No．3Jun．2007ChineseJournalofCancerBiotherapy·29l·[文章編號]1007—385X(2007)03-0291-．05·綜述·以VEGF／VEGFR為靶點的抗腫瘤藥物的研究進展Developmentofanti-tumordrugstargetingVEGF／VEGFR：aprogress陳川綜述，俞德超，滕理送審閱(1．成都康弘生物科技有限公司，成都610000；2．浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，杭州310003)【摘要】腫瘤的生長和
2、遷移依賴于大量新生血管的生成，其中VEGF／VEGFR途徑在腫瘤新生血管生成中起關(guān)鍵作用。近年來，以VEGF／VEGFR作為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物的研發(fā)取得了很大的進展，已有數(shù)種藥物進入臨床試驗或已上市。針對VEGF／VEGFR信號傳導(dǎo)途徑研發(fā)的抗腫瘤藥物主要包括中和VEGF／VEGFR的抗體(如貝伐單抗、IMC一1121B)、可溶的VEG—FR類蛋白(VEGF—Trap)和酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼，舒尼替尼)等，其中VEGF的人源化抗體貝伐單抗是第一個被美國FDA批準(zhǔn)上市的抗血管生成藥物。雖然以VEGF／VEGFR為靶點的抗腫瘤藥物療效顯著，但也發(fā)現(xiàn)其有某些
3、不良反應(yīng)，如血壓升高、胃腸穿孔、血栓形成等。此類藥物在與傳統(tǒng)的放化療藥物聯(lián)合使用治療腫瘤時具有協(xié)同增效作用，但這種作用機制還不清楚。綜述還對抗血管生成藥物抗性的原因進行了討論。[關(guān)鍵詞]VEGF／VEGFR；抗腫瘤藥物；血管生成[中圖分類號]R730．54[文獻標(biāo)志碼]A血管生成對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有著重要作用。新p73，P飽．7、r，p16)的失活都可以使其表達量升高。生血管的生長和成熟是一個復(fù)雜的多因子和多信號傳VEGFR有3種即VEGFR．1(Fit一1)、VEGFR-2導(dǎo)過程的結(jié)果，其中涉及到很多血管生成因子[如血管(KDR／FIk一1)、VEGFR
4、一3(Flt4)。VEGFR是一類酪氨內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，酸激酶跨膜糖蛋白，它由7個類Ig結(jié)構(gòu)域組成的胞外VEGF)，血管生成素(angiopoietin)等]和抑制血管生成區(qū)；一個跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)組成。的因子[如內(nèi)皮細(xì)胞抑制素(endostatin)，腫瘤抑素VEGFR的胞外段是與VEGF結(jié)合的區(qū)域，兩者結(jié)合后(tumstatin)，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sVEGFR)VEGFR構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致受體二聚化，其胞內(nèi)段酪等]。一般情況下這兩類因子處于平衡狀態(tài)。腫瘤發(fā)氨酸位點發(fā)
5、生自磷酸化，激活下游的信號傳導(dǎo)通路。生時能促進血管生成因子分泌，其中最主要的是其中VEGR一1主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，在巨噬細(xì)胞、VEGF。近年來以VEGF及其受體(vascularendothelial單核細(xì)胞、造血干細(xì)胞中也有表達，可與VEGF—A，growthfactorreceptor，VEGFR)作為靶分子的抗腫瘤新VEGF—B和PIGF一1結(jié)合。與VEGFR-2相比，VEGFR一1藥研發(fā)取得了很大的進展，已經(jīng)有數(shù)個藥物經(jīng)美國與VEGF的親和力高l0倍，但不能激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖FDA批準(zhǔn)上市(表1)。本文就VEGF及其受體在抗腫的信號。VEGFR一
6、1可能是作為VEGF促血管生成的反瘤血管生成治療中的研究進展作一綜述。向調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，VEGFR-1還具有介導(dǎo)單核細(xì)胞遷移、內(nèi)皮祖細(xì)胞征募、促進造血干細(xì)胞存活等生物學(xué)1VEGF／VEGFR的結(jié)構(gòu)和生理功能功能。VEGFR-2主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血干VEGF家族包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF—c、細(xì)胞中，但在一些非內(nèi)皮細(xì)胞類型也有表達。VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長因子(PIGF)，其中VEGF．VEGFR-2可以與VEGF—A、VEGF．C、VEGF．D、VEGF．EA(簡稱VEGF)在血管生成中起重要作用。VEGFmR—結(jié)合。V
7、EGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、增加血管的通透NA經(jīng)過剪切可產(chǎn)生4種不同的亞型：VEGFl21、性和新血管的生成作用主要是通過結(jié)合和激活VEG．VEGF165、VEGF189、VEGF206。它們的主要區(qū)別是與FR-2來實現(xiàn)的。VEGFR-3主要表達在淋巴管內(nèi)皮肝素和細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合能力不同。VEGF-A可形成細(xì)胞，還表達在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中。VEG．同源二聚體，或與VEGF-B、HGF形成異源二聚體。FR-3可以與VEGF-C和VEGF-D結(jié)合。VEGFR．3參與維持淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的存活，并促進它增殖和遷移，與VEGF—C、VEGF—D在胚胎和出生后的
8、淋巴管發(fā)育中起著重要作用。VEGF-E是一種可溶性病毒蛋白。最近腫
