抗腫瘤靶向藥物靶點研究進(jìn)展

《抗腫瘤靶向藥物靶點研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、抗腫瘤靶向藥物靶點研究進(jìn)展李云娥郝志英（通訊作者）李風(fēng)倪海燕（山丙省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部030013）【摘要】靶向藥物作為當(dāng)代分子生物學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)深入發(fā)展的高科技產(chǎn)物，己在臨床抗腫瘤治療中嶄露頭角。而關(guān)于抗腫瘤靶向藥物的新藥開發(fā)和新靶點也一直是最近的研究熱點。【關(guān)鍵詞】腫瘤治療靶向藥物靶點研究進(jìn)展【中圖分類號】R73【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-5085（2014）01-0093-02近年來，靶向藥物作為當(dāng)代生物學(xué)革命性發(fā)展的新產(chǎn)物，為臨床治療帶來了新思路，特別是為腫瘤患者帶來了新的生機(jī)。由于傳統(tǒng)化療藥物無特異性，在殺死

2、腫瘤細(xì)胞的同時對正常細(xì)胞也有損傷，因此往往給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而靶向藥物能夠識別腫瘤細(xì)胞上特有基因決定的特征性位點并與之結(jié)合，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時能夠減少副作用，提高患者生存質(zhì)量。目前FDA己經(jīng)批準(zhǔn)的靶向治療藥物大多為以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物。木文擬就此類藥物作用靶點及其研宄方向進(jìn)行綜述。1.靶點現(xiàn)狀目前抗腫瘤靶向藥物的作用靶點主要括蛋白激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體、細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子等［1-2］。蛋白激酶是一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶，主要括絲氨酸或蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要與細(xì)胞信號通路

3、有關(guān)，它在體內(nèi)通過復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)通路控制細(xì)胞的增殖、生存、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移［3］。而近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶，這使其作為抗腫瘤靶向藥物的靶點成為可能。酪氨酸激酶受體氈括表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等。血管對腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有至關(guān)重要的作用，腫瘤細(xì)胞通過血流灌注來汲取生長所需的營養(yǎng)。而腫瘤血管的新生是一系列復(fù)雜的過程，簡言之，如果沒有新血管的形成，腫瘤生長的大小就要受到限制。因此，抑制血管的生長能夠起到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。而血管內(nèi)皮細(xì)胞生

4、長因子受體也就成為了抗腫瘤靶向藥物的重要靶點。阻斷血管新生因子VEGF、bFGF是這類靶點的典型代表。表皮生長因子受體(EGFR)是最早作為腫瘤治療靶點的生長因子受體，它在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)與腫瘤自發(fā)性增殖和過度生長、侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤內(nèi)新生血管的形成密切相關(guān)，包括四個成員:HERI(EGFR/ErbBl)、HER2(Neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)o細(xì)胞周期蛋白是與細(xì)胞周期呈同步周期性濃度升降的蛋白質(zhì)，包括：周期蛋白質(zhì)A、B、D、E、G和H，能夠幫助推動和協(xié)調(diào)細(xì)胞周期的進(jìn)行。細(xì)胞周期蛋白

5、依賴性激酶(CDK)就是一類重要的絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，能與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，激活CDK，推動周期各項進(jìn)程的進(jìn)行，引起細(xì)胞生長和增殖。此外，還冇包括對阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素、抑制基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)降解等的研宄在進(jìn)行，為抗腫瘤藥物靶向用藥提供更多新途徑和新思路。1.多靴點方向抗腫瘤靶向藥物的在臨床中已取得的成績表明腫瘤組織對單一靶點靶向藥物確實有效，但是實體腫瘤的信號通路往往不是單一的，而是一般冋吋擁有多個通道，單靶點的阻斷可促使腫瘤細(xì)胞啟用替代信號途徑以獲得桔抗能力［4】，這成為多靶點治療發(fā)展的必要性前提。近年來

6、臨床上己出現(xiàn)了酪氨酸激酶桔抗劑與抗腫瘤血管生成劑的聯(lián)合使用,實踐表明，聯(lián)合用藥能破壞多個腫瘤生長和發(fā)展的途徑，增加療效?；诙喟悬c的酪氨酸激酶抑制劑S前已成為研究重點，幾個上市新藥均獲得了良好的臨床療效。而一些多靶點制劑的臨床效果也為多靶點治療發(fā)展展現(xiàn)了新的方向，例如索拉非尼、舒尼替尼、瓦塔拉尼［5】等。2.1索拉非尼索拉非尼是一種U服酪氨酸激酶選擇性抑制劑，作用靶點包括VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-b,FLT3,KIT和RET,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤血管生成的雙重作用［6】。在索拉非尼II期臨床隨機(jī)終

7、止試驗中，202例晚期腎細(xì)胞癌先進(jìn)行了12周的索拉非尼前期治療，在隨機(jī)分組后的第12周，安慰劑組和索拉非尼組無疾病進(jìn)展患者的比例分別是18%和50%(P=0.0077),疾病無進(jìn)展生存期分別為6周和24周(P=0.0087)［7］。另外，還冇602例晚期肝細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分入索拉非尼組和安慰劑組的多中心III期隨機(jī)SHARP臨床試驗，結(jié)果表明，索拉非尼可以影響腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，具體表現(xiàn)為：安慰劑的患者12周即出現(xiàn)腫瘤的擴(kuò)散，而服用索拉非尼的患者腫瘤擴(kuò)散平均吋間為24周［8］。在臨床使用中，索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、長春新堿、

8、吉西他濱、順鉑、多柔比星等傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同抗腫瘤作用，且毒副作用不增多;而與阿霉素聯(lián)用時可引起肝癌患者體內(nèi)阿霉素的AUC增加21%。2.2舒尼替尼舒尼替尼是一個UI服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性阻斷VEGFRs、PDGFR-a、PDGFR-b、KIT、FLT3等受體，己