靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

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1、靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限增生，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。研發(fā)焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物向針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中眾多環(huán)節(jié)的新藥方向發(fā)展，這些靶點(diǎn)新藥針對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，可達(dá)到高選擇性、低毒性的治療效果，從而克服傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，為此，腫瘤藥物進(jìn)入了一個(gè)嶄新的研發(fā)階段。目前發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)主要包括蛋白激酶、細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子、法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT

2、ase)等，現(xiàn)就針對(duì)這些靶點(diǎn)的研發(fā)藥物做一綜述。1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的過度表達(dá)可誘發(fā)多種腫瘤。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要與信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的中心。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號(hào)的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。酪氨酸激酶受體分為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因

3、子受體(VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等，針對(duì)各種受體的酪氨酸激酶抑制劑目前已開發(fā)上市的主要為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制劑和血小板源生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制劑等。基于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑目前已成為研究重點(diǎn)，具有廣闊的發(fā)展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在內(nèi)的幾個(gè)上市新藥均獲得了良好的臨床評(píng)價(jià)結(jié)果。1.1EGFR-TK抑制劑許多實(shí)質(zhì)性腫瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制劑是目前抗腫瘤藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。EGFR

4、家族成員包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受體酪氨酸激酶以單體形式存在，在結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分組成，胞外區(qū)具有2個(gè)半胱氨酸豐富區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有典型的ATP結(jié)合位點(diǎn)和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶活性在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生及分化中起著至關(guān)重要的作用。目前已有多個(gè)EGFR-TK抑制劑上市，且有不少品種處于研發(fā)后期。1.1.1代表品種1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)本品是一種選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。本品也是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-

5、TK抑制劑，屬于苯胺喹鈉唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物。本品最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤等多種治療適應(yīng)證處于Ⅱ期臨床研究階段。1.1.1.2厄洛替尼(特羅凱)本品由OSI制藥公司開發(fā)，2004年11月在美國首次上市，用于治療NSCLC。本品為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上惟一已明確能提高NSCLC患者生存期的靶向

6、藥物。其最常見不良反應(yīng)為皮疹(75％)和腹瀉(56％)，最嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺病，本品單藥研究顯示間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8%。目前，本品用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于Ⅱ期臨床研究階段，用于腦癌、結(jié)腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于Ⅲ期臨床研究。本品上市后第二年(2005年)全球銷售額即達(dá)到3.11億美元，在全球暢銷藥品種排名中位列第238位。1.1.1.3舒尼替尼(索坦)本品是輝瑞公司開發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR、PDG

7、FR、Kit和Fit-3。2006年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GISTo本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。最新一項(xiàng)本品與干擾素(IFN)對(duì)照治療轉(zhuǎn)移性RCC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，本品組中位總生存(OS)期達(dá)到26.4個(gè)月，IFN組為20個(gè)月(P=0．0362；對(duì)未接受過任何后繼治療的患者群分析，本品組中位OS是IFN組的2倍(28.1個(gè)月對(duì)14.1個(gè)月，P=0.0033)。再次證實(shí)了舒尼替尼在晚期RCC一線治療中的地位，目前尚無其他

8、治療方法可以達(dá)到這一結(jié)果。另外，一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，本品能使化療無效的進(jìn)展期NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止其腫瘤生長(zhǎng)。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治療均處于Ⅲ期臨床