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1、北京大學學報(醫(yī)學版)JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES)Vol.38No.6Dec.2006·575··專家筆談·分子靶點和分子靶向抗腫瘤藥研究進展△方家椿(北京大學臨床腫瘤學院,北京腫瘤醫(yī)院,北京市腫瘤防治研究所Ⅰ期臨床研究室,北京100036)[關(guān)鍵詞]抗腫瘤藥;腫瘤治療方案;系統(tǒng)生物學[中圖分類號]R730.53[文獻標識碼]A[文章編號]16712167X(2006)0620575204抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究最活躍的領(lǐng)域之一。自上個世紀40年代以來,臨床使用過的抗腫瘤藥已近六百種,其中西藥三百
2、多種,中藥二百多種。目前臨床常用的抗腫瘤藥有七十種左右,已進入臨床試驗的抗腫瘤新藥有四百多種?？鼓[瘤藥物的數(shù)量雖多,但理想的藥物數(shù)量卻很少。為了尋找療效好、毒副作用小的抗腫瘤藥,研究人員一直在不懈地努力。1分子靶點治療(moleculartarget2basedtherapy)和分子靶向治療(moleculartarget2directedtherapy)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的主要方向長期以來,為了克服細胞毒類抗腫瘤藥選擇性差,毒性大的弊端,研究人員一直在努力尋找能特異識別并殺傷腫瘤細胞的藥物。隨著腫瘤細胞分子生物學的迅速發(fā)展,針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的分子
3、靶點治療藥和將細胞毒性物質(zhì)或非毒性前體藥靶向?qū)肽[瘤組織的分子靶向治療藥成為研究的熱點,近十多年來,先后有一大批此類抗腫瘤新藥上市。1.1以微管為靶點的抗腫瘤藥長春瑞濱(Navelbine,NVB,諾維本),1989年首先在法國上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前單藥治療非小細胞肺癌(NSCLC)最有效的藥物之一。紫杉醇(Taxol),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等。1.2以DNA合成為靶點的抗腫瘤藥拓撲異構(gòu)酶抑制劑:依立替康(Ir
4、inotecan,CPT211),1994年上市;拓撲替康(Topotecan,TPT),1996年上市。DNA聚合酶抑制劑:吉西他濱(雙氟去氧胞苷,健擇),1995年上市,對多種實體瘤有良好治療作用。1.3以細胞蛋白質(zhì)降解通路為靶點的抗腫瘤藥蛋白酶體抑制劑Bortezomib(Velcade,PS2341),2003年上市,用于治療復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。1.4以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗腫瘤藥1.4.1BCR2ABL酪氨酸激酶抑制劑Gleevec(甲磺酸伊馬替尼,STI2571,中文商品名:格列衛(wèi)),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,這是一個具有“
5、里程碑”意義的分子靶點抗腫瘤藥,能特異性地與費城染色體(Phchro2mosome)bcr2abl融合基因產(chǎn)物的三磷酸腺苷(ATP)位點結(jié)合,對慢性粒細胞性白血病(CML,Ph+)近期療效很好,可使98%的CML患者獲得血液學緩解,但因其不能清除CML腫瘤干細胞,因此停止治療后腫瘤常常復發(fā);另外,本藥對急性淋巴細胞性白血病(ALL,Ph+)和胃腸道惡性基質(zhì)細胞瘤(GIST)也有較好的療效。1.4.2表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR2TK)抑制劑Iressa(吉非替尼,Gefitinib,ZD1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作為二、三線藥物
6、治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,對延長患者生存期作用不顯著,且△Correspondingauthor’se2mail,fjiachun@vip.sina.com北京大學學報(醫(yī)學版)·576·JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES)Vol.38No.6Dec.2006副作用大;此藥還對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等有效。Tarceva(埃羅替尼,Erlotinib),2004年上市,小分子EGFR2TK抑制劑,單藥治療NSCLC可使患者平均生存期延長2個月左右;此外,可用于治療胰腺癌、原發(fā)性膠質(zhì)瘤和腦部腫瘤。C
7、etuximab(Erbitux,西妥昔單抗),2004年上市,EGFR單克隆抗體(單抗),單藥治療結(jié)腸癌有效率10%,對延長患者生存期無效;與依立替康聯(lián)合應用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌可提高療效;另可聯(lián)合多西紫杉醇治療NSCLC。1.4.3生長因子受體2(HER2)抑制劑赫賽汀(Herceptin,trastuzumab),1998年上市,針對HER22/neu原癌基因產(chǎn)物的人源化單克隆抗體,治療HER22/neu高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。1.4.4針對分化簇CD20和CD52的單克隆抗體美羅華(利妥昔單抗,rituximab),1
8、997年上市,針對CD20的人鼠嵌合單抗,治療低度惡性CD20陽性B細胞非霍奇金
