非小細胞肺癌分子靶向藥物靶點治療

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1、非小細胞肺癌分子靶向藥物靶點治療王鵬姚兵青海大學(xué)810016［摘要］肺癌是全球范圍內(nèi)對人類健康威脅最大的腫瘤之一，分子靶向治療是肺癌治療領(lǐng)域的重大突破。木文旨在回顧并總結(jié)各分子靶向藥物治療所針對不同靶點。［關(guān)鍵詞］非小細胞肺癌；分子靶向藥物；靶點；治療原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，確診時多屬中晚期，為全球癌癥死亡的首位。肺癌的分類中非小細胞肺癌占全部肺癌的80-85%［1］0分子靶向治療就是一種新的治療方法，是以腫瘤細胞過度表達的某些標(biāo)志性分子為靶點，選擇針對性阻斷劑，有效干預(yù)

2、受該分子調(diào)控、并與腫瘤發(fā)牛密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達到抑制腫瘤牛長、進展及轉(zhuǎn)移的效果。1表皮牛長因子受體表皮牛長因子受體屬I型受體酪氨酸激酶家族，在多種惡性腫瘤細胞中高表達。1.1抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可以高度特異地與表皮生長因子受體(EGFR)結(jié)合，抑制由內(nèi)源性配體引起的EGFR活化，使細胞牛長周期障礙，即G1期停止，細胞增殖減少，細胞凋亡增加，血管生成減少，侵襲力、轉(zhuǎn)移能力降低。該藥是率先獲得證實與化療聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線治療，能顯著延長患者總牛存期的針對

3、EGFR的靶向治療藥物。曲妥珠單抗是人源化的抗Her-2單克隆抗體制劑，腫瘤細胞的Her-2具有高度親和力，呈高度特異性結(jié)合，曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用細胞毒藥物治療NSCLC的小樣木研究己證明有效。1.2EGFR酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI主要為小分了嗤I咻類化合物，能夠與細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域上ATP位點競爭性結(jié)合，可逆性、選擇性抑制EGFR相關(guān)的酪氨酸激酶活性及細胞內(nèi)磷酸化過程，進而抑制EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷EGFR誘導(dǎo)的體外瘤腫細胞的生長，加速細胞凋亡，拮抗血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，阻斷腫瘤生長

4、。1.2.1易瑞沙是一種口服選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，為首個用于臨床的靶向EGFR的TKI,目前批準(zhǔn)適應(yīng)證為NSCLC治療。其于2002年首先在日本獲準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線或三線治療。1.2.2特羅凱是一種高效、高特異性、可逆、選擇性、口服的酪氨酸激酶(HER1/EGFRTK)抑制劑?，F(xiàn)證實亞裔、女性、腺癌以及非吸煙人群對其治療更敏感。目該類藥物己被列入非小細胞癌的二線或治療。1.2.3鹽酸?？颂婺嵊晌覈邪l(fā)、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的首個國產(chǎn)已上市，前期I?III期臨床研究和“上市后安全數(shù)據(jù)收集與

5、監(jiān)控研究”均表明與同類進口藥物相比療效相當(dāng)，對國人晚期NSCLC的近期療效確切，見效快，不良反應(yīng)更輕,價格更便宜。1.2.4阿法替尼是一?種不可逆的、強效的EGFR和HER2雙靶點抑制劑，有研究證實:作為第二代TKIs,阿法替尼對第一代TKIs獲得性耐藥(T790M突變)有效。2012年的ASCO會議上：阿法替尼比培美曲塞聯(lián)合順鉗作為--線治療有更長的無進展生存期【2】。1.2.5阿帕替尼是-?種分子靶向抗腫瘤藥物，由另--種我國自主研發(fā)、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的強效選擇性VEGFR-2抑制劑，對RET也有很強抑

6、制活性，2012年Zhang等［3］研究結(jié)果顯示了阿帕替尼在NSCLC三線治療的良好前景，有待進一步III試驗驗證。2血管內(nèi)皮生長因子受體VEGF是最強大的促血管生長因子，在細胞中伴隨著腫瘤進展水平逐漸增高,II在腺癌中的增高水平明顯高于鱗癌。VEGF主要通過與VEGF受體(VEGFR)結(jié)合而發(fā)揮作用，如促進內(nèi)皮細胞有絲分裂，控制血管通透性和增加血管內(nèi)皮的生存等。2.1貝伐單抗是重組人源化血管內(nèi)皮生長因子的IgGl型單克隆抗體，能與所有VEGF異構(gòu)體結(jié)合，從而抑制血管表皮生長因子引起的血管增生。2009年美

7、國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦貝伐單抗聯(lián)合鉗類化療方案用于非鱗癌NSCLC的一線治療。最新研究顯示，培美曲賽、奧沙利鉗和貝伐單抗的聯(lián)合治療方案在未經(jīng)選擇的IV期NSCLC中具有很好的耐受性，并且有望成為一線治療方案[20]。2.2重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是由我國學(xué)者自主研發(fā)的世界上首個血管內(nèi)皮抑制素類抗癌新藥。是一種內(nèi)源性抗血管生成因子，分離自血管內(nèi)皮瘤，它能夠阻斷多種生長因子誘導(dǎo)的血管生成。2005年9月，恩度在我國上市并聯(lián)合長春瑞濱和順鉗化療方案(NP方案)用于治療初治或復(fù)治的III/IV期NSC

8、LC患者，療效確切，已被NCCN中NSCLC臨床實踐指南中國版收入。恩度聯(lián)合培美曲塞等方案化療較單用化療可改善晚期NSCLC的近期療效和生存期，且安全性良好。3結(jié)語與展望分子靶向治療藥物為肺癌的治療提供了一種全新的思路，越來越多的靶點具有開發(fā)的潛力。然而也面臨著諸多困難，首先，靶向藥物在治療實體瘤方面難以進入腫瘤內(nèi)部；其次是抗體藥物的價格昂貴，限制臨床上的應(yīng)用，另外，現(xiàn)有的靶向藥物對正常細胞還具有一定的毒副作用。