非小細胞肺癌靶向治療藥物進展

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1、目前非小細胞肺癌(NSCLC)治療策略的選擇以疾病分期為基礎(chǔ)。早期局限性病灶可以選擇手術(shù)切除，但局部進展性NSCLC患者仍需接受多學(xué)科治療。轉(zhuǎn)移性NSCLC患者可從姑息性化療屮獲益。約有40%NSCLC患者確診時腫瘤已轉(zhuǎn)移，或者出現(xiàn)了局部進展，而以鉗類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療一線治療并不能顯著改善晩期NSCIC患者的預(yù)后。而且，治療時間的延K(>6個療程)也只能改善無進展生存期(PFS),對總生存期(OS)影響甚微。NSCLC二線化療選擇更局限。隨著分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)研究的不斷深入，以NSCLC細胞生長調(diào)節(jié)的分子學(xué)機制為靶點的靶向治療藥物倍受關(guān)注。目前己報道

2、的500多種在研分子靶向藥?物可用于NSCLC治療。本文重點冋顧針對NSCLC患者的分子靶向治療藥物的臨床評價。貝伐單抗：重組人源化單克隆IgGl抗體貝伐單抗可與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合，阻斷VEGF與內(nèi)皮細胞表而受體(Fit-1和KDR)的結(jié)合，抑制VEGF的生物學(xué)活性。在具有里程碑意義的E4599研究中，貝伐單抗聯(lián)合PC方案突破了既往化療的瓶頸，首次將肺癌患者的中位生存期(MST)從單純化療的10-3月延長到了12-3月。隨后，在III期臨床研究AVA讓和IV期臨床研究SA讓和ARIES中，肺癌患者接受化療聯(lián)合貝伐單抗治療，0S均超過1年。其中S

3、AiL研究中的MST達到了14.6月。值得注意的是，多項研究提示貝伐單抗聯(lián)合不同一線化療方案治療的療效并不一致。SAiL研究中化療方案的亞組分析發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合以釦類藥物為基礎(chǔ)的雙藥方案，0S顯著改善；而貝伐單抗聯(lián)合非釦類的雙藥方案，0S較短，僅為8.7月oE4599研究屮，肺腺癌患者接受卡鉗+紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗作為一線治療，0S延氏至14.2刀。ARIES研究提示，老年、體能狀態(tài)評分(PS)較差、腦轉(zhuǎn)移、冇咯血史或抗凝劑應(yīng)用史的非鱗癌NSCLC患者亦能從聯(lián)合貝伐單抗一線治療方案屮獲益。SAiL研究亞洲數(shù)據(jù)表明，亞洲患者(包括屮國患者)接受聯(lián)合貝伐單抗治療

4、也有較好的療效和安全性。EGFR抑制劑:厄洛替尼可與細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。II/III期臨床研究已證實，厄洛替尼作為二線/三線治療能夠為進展性NSCLC患者帶來臨床獲益。在III期臨床研究BR.21中，厄洛替尼(一H150mg)作為二線治療藥物可以改善進展性NSCLC患者的OS、治療應(yīng)答率、應(yīng)答持續(xù)時間以及PFS,并使呼吸困難、胸痛和咳嗽等主要癥狀出現(xiàn)惡化的時間明顯推后，并改善PS評分和總體牛活質(zhì)量。厄洛替尼耐受性良好，常見不良事件包括皮疹(76%)和腹瀉(55%)。值得注意的是,BR.21臨床研究以及兩項針對胰腺癌的III期臨床

5、研究發(fā)現(xiàn)皮疹M牛存時間延長相關(guān),提示皮疹可能是一項重要的藥效學(xué)預(yù)測因索。在后續(xù)進行的TRUST研究中也發(fā)現(xiàn)，治療第一周內(nèi)出現(xiàn)皮疹是厄洛替尼有效性的最重要的藥效學(xué)預(yù)測因素，肯定了BR.21研究的結(jié)果。不過，BR.21研究小觀察到女性、腺癌、非吸煙患者以及亞裔患者的治療應(yīng)答率明顯較高，而TRUST研究認為，厄洛替尼治療的生存獲益與性別及腫瘤組織類型無關(guān)，但非吸煙人群預(yù)后較好，厄洛替尼治療后生存獲益更為顯著。因此，大膽推測吸煙狀況對厄洛替尼治療療效的預(yù)測意義更大。KRAS突變抑制劑安卓?。貉芯堪l(fā)現(xiàn)，安卓健能有效地抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移并啟動癌細胞的程序性凋廣和口噬作用，

6、進而殺死癌細胞。研發(fā)I才I隊更明確地以實驗證明，安卓健在癌細胞里所扮演的角色為蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑，藉山抑制蛋門質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素的活性，間接地抑制主導(dǎo)癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子Ras,開啟癌細胞走向死亡的途徑。在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉(zhuǎn)錄的激酶，從而調(diào)節(jié)細胞的增生與分化。Ras基因的點突變通常導(dǎo)致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常增生與轉(zhuǎn)移；在多數(shù)的惡件腫瘤小均發(fā)現(xiàn)有Ras點突變的現(xiàn)象。Ras的活性取決于此蛋口是否能順利的由細胞核生成并鑲嵌至細胞膜上，該過程需耍一系列的轉(zhuǎn)譯后修飾作用，包括：（1）在Ras蛋口質(zhì)的竣基端高度保

7、留的CAAXmotif中的半胱氨酸進行蛋口質(zhì)異戊二?；?；⑵以蛋口質(zhì)酶移除CAAXmotif屮的AAX胺基酸片段；（3）甲基化；（4）脂肪酸修飾作用等。而法尼基轉(zhuǎn)移酚參與Ras活化的第一步，即蛋片質(zhì)異戊二?；沧拷〖礊榉峄D(zhuǎn)移酶抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的。隨著分子牛物學(xué)和細胞牛物學(xué)研究的不斷深入，以NSCLC細胞牛長調(diào)節(jié)的分子學(xué)機制為靶點的靶向治療藥物越來越受到關(guān)注。通過EGF和VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用的分子靶向藥物治療可以帶來臨床獲益。此外，許多以其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點的新型藥物目前也已進入了臨床研究階段。但值得一

8、提的是，對于大部分NSCLC患者，MSCLC靶向治療