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《非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物治療的基本共識(shí)》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。
1、非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物治療的基本共識(shí)近十年來(lái)以化療為主的治療手段并未使非小細(xì)胞肺癌的療效獲得突破性進(jìn)展。20世紀(jì)90年代以來(lái)，關(guān)于肺癌的分子靶向治療研究不斷深入，其中以表皮生長(zhǎng)因子受體和腫瘤血管生成作為靶點(diǎn)的藥物為主，許多新靶點(diǎn)的藥物也在研發(fā)中，部分藥物已經(jīng)在晚期NSCLC治療中顯示出較好的臨床療效。下面就非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物（moleculartargetedagent）治療的基本共識(shí)作一扼要敘述。一、分子靶向藥物治療的靶點(diǎn)（一）表皮生長(zhǎng)因子受體（EpidermalgrowthfactorreceptorEGFR）1、表皮生長(zhǎng)因子及其受體系統(tǒng)人
2、EGF受體家族由4個(gè)成員組成，分別稱(chēng)為HER1(EGFR/erbB1)、HER2(Neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)，均定位于細(xì)胞膜上。其中，HER1即EGFR與肺癌關(guān)系最為密切。EGFR的配體包括EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor,TGF）和二性調(diào)節(jié)素（amphiregulinAR）等。EGFR與配體結(jié)合后發(fā)生聚合，形成二聚體，蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶，結(jié)合一個(gè)ATP分子使自身酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，隨即啟動(dòng)一系列下游的信號(hào)通路，引起一系列相關(guān)基因活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持
3、續(xù)增殖，凋亡抑制。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）就是通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制酪氨酸磷酸化，阻斷受體下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療。2、EGFR與肺癌43%～89%NSCLC患者肺癌組織標(biāo)本中檢測(cè)到EGFR表達(dá)或高表達(dá)，且EGFR表達(dá)高的病例進(jìn)展較快，放化療不敏感及預(yù)后差，因此多種藥物均是針對(duì)此靶點(diǎn)[2]，并在臨床試驗(yàn)或臨床應(yīng)用中取得較好療效。在肺癌各組織類(lèi)型中，鱗癌的EGFR表達(dá)最高，陽(yáng)性率達(dá)80％左右；其次為腺鱗癌和腺癌，陽(yáng)性率為30－50％，小細(xì)胞肺癌一般不表達(dá)EGF
4、R。鱗癌EGFR表達(dá)高但鱗癌對(duì)EGFR－TKI反應(yīng)最低，原因是EGFR的表達(dá)與TKI的療效無(wú)相關(guān)性，TKI治療晚期NSCLC的療效優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在EGFR基因突變和基因擴(kuò)增的患者中。研究表明,EGFR突變型患者有效率約50-80％,EGFR野生型有效率僅10-15％,對(duì)于首選吉非替尼或厄洛替尼治療的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者,中位生存期可達(dá)23個(gè)月以上[3]。因此，NCCN指南推薦TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）作為晚期NSCLC患者一線治療時(shí)，必須檢測(cè)EGFR是否有基因突變。大量的研究顯示，約有20％的NSCLC患者伴有EGFR基因突變，其中腺癌患
5、者的突變率在44－55％，不吸煙患者的突變率在51－68％，女性患者的突變率在44－62％，日本患者的突變率在30－44％，中國(guó)臺(tái)灣患者的突變率在30－50％；吸煙患者的突變率10％，男性患者的突變率在14％，在西方國(guó)家患者的發(fā)病率約10％[4-8]。鑒于腺癌、不吸煙、女性、東方人的EGFR突變率高，此類(lèi)人群被稱(chēng)為適用EGFR-TKI的“優(yōu)勢(shì)人群”。EGFR基因位于人第7號(hào)染色體短臂7p12－p14區(qū)，由28個(gè)外顯子組成，約192kb，這些外顯子轉(zhuǎn)錄形成約5.6kbRNA，后者編碼分子質(zhì)量為170kD（由1210個(gè)氨基酸殘基組成）的EGFR蛋白。EGF
6、R的變異位點(diǎn)主要位于18－21外顯子，最常見(jiàn)的突變?yōu)榈?1外顯子（L858R）第858個(gè)氨基酸由亮氨酸變成精氨酸，以及第19外顯子的框架缺失。外顯子19缺失，外顯子21突變（L861Q）及外顯子18突變（GT19X），與腫瘤對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的敏感度有重要關(guān)系[9-12]。鑒于EGFR突變對(duì)TKI療效的預(yù)測(cè)作用，最近的TORCH試驗(yàn)提示，晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)[13]。3、EGFR基因突變的檢測(cè)EGFR突變的檢測(cè)方法：檢測(cè)方法比較多，說(shuō)明各種方法都有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，但總體上都有不令人滿(mǎn)意的地方。直接測(cè)序法是目前EG
7、FR突變檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，不僅能檢測(cè)已知的突變，而且能檢測(cè)出既往未發(fā)現(xiàn)的突變，但缺點(diǎn)是比較耗時(shí)、步驟繁瑣，重點(diǎn)是其敏感度低，只有在突變的DNA占了總DNA的25％以上時(shí)，突變才比較容易檢測(cè)出來(lái)。因此，有其他不同的方法用于EGFR突變的檢測(cè)，如定點(diǎn)突變的PCR法（mutation-specificPCR、mutant-enrichedPCR）、核酸肽鎖核酸（peptidenucleicacid-lockednucleicacid，PNA-LNA）的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、PCR—TaqMan、變性高效液相色譜(DHPLC)法、熒光原位雜交法（FISH）等[14]
8、。（二）腫瘤血管生成血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的，抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)
