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《分子靶向抗腫瘤藥物.ppt》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？2、腫瘤基因組的改變對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有什么樣的推動作用？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？2、食管鱗癌基因組的改變對其發(fā)生發(fā)展具有什么樣的促進作用？3、食管鱗癌基因組改變是否具有發(fā)展成為分子標志的潛力？食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.201311q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變Shietal.Clinical&Tra
2、nslationalOncology.2013Shietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病變與食管鱗癌中11q13.3擴增的靶基因與預后相關的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預后相關的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013
3、ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013細胞毒分子靶向腫瘤藥物20112011GleevecIressaAvastin細胞信號轉(zhuǎn)導腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)細胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細胞凋亡DNA損傷修復系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路MAPK信號通路癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細胞毒類藥物毒副作用個性化治療癌基因依賴型
4、腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個基因、一個藥物乳腺癌——HER2慢性粒細胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLS
5、B-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達靶向HER2的單克
6、隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療慢性粒細胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號染色體上的Abl原癌基因與第22號染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在特征性的費城染色體靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強毒副作用小對正常細胞影響很小2001
7、年5月FDA批準Gleevec上市，用于治療慢性粒細胞白血病絲-蘇氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-
8、RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潛在問題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機制一：通過COT激活MEK耐藥機制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游
