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《分子靶向抗腫瘤藥物》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、1、腫瘤基因組發(fā)生了哪些改變？2、腫瘤基因組的改變對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有什么樣的推動(dòng)作用？1、食管鱗癌基因組存在哪些改變？2、食管鱗癌基因組的改變對(duì)其發(fā)生發(fā)展具有什么樣的促進(jìn)作用？3、食管鱗癌基因組改變是否具有發(fā)展成為分子標(biāo)志的潛力？食管鱗癌存在大量的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在眾多的基因組改變Shietal.ClinicalCancerResearch.201311q13是早期病變與食管鱗癌共有的基因組改變Shietal.Clinical&TranslationalOncol
2、ogy.2013Shietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病變與食管鱗癌中11q13.3擴(kuò)增的靶基因與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011與預(yù)后相關(guān)的基因組改變Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011直腸癌的基因組改變Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013ZhouandShietal.Cancerbiomarker
3、s.2013細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物20112011GleevecIressaAvastin細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細(xì)胞凋亡DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路癌基因依賴型腫瘤罕見(jiàn)腫瘤治療廣譜型與特異型耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒類藥物毒副作用個(gè)性化治療癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)
4、藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon
5、,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥
6、或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很小2001年5月FDA批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病絲-蘇氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活
7、化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,201
8、0潛在問(wèn)題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過(guò)COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過(guò)RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游
